中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 何志義

    缺血性腦血管病發(fā)病率逐年升高，其致殘率高，嚴重影響人們的生活質量。以往研究認為，頸動脈粥樣硬化斑塊導致管腔狹窄、血流動力學改變是缺血性卒中風險的相關標志。近年來，隨著對血管病理生理學和內皮細胞分子生物學研究的深入以及新的成像技術的迅速發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)許多腦缺血事件實際上源自易損性斑塊。

    何志義教授

    一、易損斑塊的概念及診斷標準

    易損性斑塊的病理學特征已達成共識，包括大的非均一性壞死脂質核心（>斑塊體積的40%）、纖維帽較薄、斑塊內巨噬細胞浸潤和斑塊表面不規(guī)則，血管正向重構、斑塊內出血、血流嚴重紊亂、潰瘍和異常斑塊運動則誘發(fā)和加重了斑塊的不穩(wěn)定性。2003年發(fā)表的一份國際共識提出了易損斑塊的定義，并對其特征進行了描述：①活動性炎癥（單核或巨噬細胞有時伴T淋巴細胞浸潤）；②薄纖維帽（厚度<65μm）伴大的脂核（脂質成分>40%）；③內皮細胞剝脫伴表面有血小板聚集；④有裂隙或受損傷的斑塊；⑤嚴重狹窄>90%.次要標準：①表面鈣化性結節(jié)；②黃色反光；③斑塊內出血；④內皮細胞功能障礙；⑤擴張性（正性）重塑。主要標準中一項或多項并存可以認為患者發(fā)生臨床事件的危險性高。

    二、影響頸動脈斑塊穩(wěn)定性的因素及發(fā)生機制

    在頸動脈粥樣硬化斑塊的進展過程中，平滑肌細胞產生穩(wěn)定斑塊的細胞外基質成分，促進平滑肌細胞遷移和增殖，使膠原連接組織產生增加，提高斑塊硬度和纖維帽厚度，促進斑塊穩(wěn)定；纖維帽變薄、炎癥細胞浸潤、脂質含量增高及斑塊內出血等均與粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關。

    1、局部炎癥反應

    動脈粥樣硬化斑塊內的炎癥反應和免疫反應增強可使斑塊表面纖維帽變薄，增加斑塊不穩(wěn)定性，導致斑塊破裂和血栓形成。

    在理化及生物等因素**下，內皮細胞活化，其表面黏附因子及化學趨化因子表達增加，使血液中的脂類物質透過血管內皮細胞，被巨噬細胞吞噬，在內皮細胞下聚集，形成泡沫細胞。這一過程使得膽固醇酯的聚集易化，進一步導致脂質核心增大，纖維帽變薄甚至破裂，形成易損斑塊。組織病理學觀察顯示破裂的斑塊含有較多的炎性細胞，以單核-巨噬細胞為主，也有一部分激活的T細胞和肥大細胞。巨噬細胞可分泌基質金屬蛋白酶（MMP），活化后的MMP可降解除多糖以外的全部細胞外基質，使纖維帽變薄，促進斑塊不穩(wěn)定性發(fā)展（圖1）?；罨腡細胞可以促進斑塊內單核巨噬細胞增殖、活化，并分泌γ-干擾素（IFN-γ），抑制平滑肌細胞（SMC）增殖，促進其壞死或凋亡，導致基質合成減少，并產生無法修復的基質損傷，從而削弱斑塊纖維帽的穩(wěn)定性。
 

    圖1 參與動脈粥樣硬化形成與發(fā)展的細胞及其分泌的細胞因子參與炎癥細胞聚集和活化的有血管緊張素Ⅱ活性的增強、升高的動脈血壓以及免疫激活等因素。同時高血糖、高血脂、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、血流動力學改變及感染等因素也可導致炎性細胞在斑塊內聚集。

    2、脂質代謝異常

    低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白以其天然和氧化形式被巨噬細胞所攝取，轉變?yōu)榕菽毎练e于血管內膜下，在動脈粥樣硬化的發(fā)展中扮演重要角色。ox-LDL是LDL的一種活性形式，可增強單核細胞的黏附、誘導單核細胞轉化為巨噬細胞，并降低巨噬細胞的移動性，存在于炎癥部位的ox-LDL更容易被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞。ox-LDL是高度炎癥性和細胞毒性物質，能夠誘導巨噬細胞、血小板等釋放多種生長因子和白細胞介素，導致血管平滑肌細胞增殖、內膜增厚及血小板聚集、血栓形成，對凝血、抗凝血系統(tǒng)產生不良影響。脂蛋白（Lp）可通過發(fā)動及維持動脈壁炎癥反應促進斑塊的發(fā)展。巖本（Iwamoto）等研究發(fā)現(xiàn)，Lp是老年患者頸動脈易損斑塊及繼發(fā)的血管栓塞性疾病的***危險因素。

    3、與炎癥有關的因子

    C-反應蛋白（CRP）作為炎癥過程中最具標志性的因子，被認為是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中極具敏感性的檢測指標。CRP可能通過3個方面直接影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。①對斑塊內脂核的影響。CRP沉積強度與脂質沉積直接相關，在富含脂質的斑塊中CRP免疫反應最強。隆巴多（Lombardo）等報道，CRP>5mg/L為復雜頸動脈粥樣硬化斑塊的***危險因素。②對動脈粥樣硬化斑塊中纖維帽厚度的影響。布魯克（Bruke）等對突發(fā)冠心病死亡的患者尸檢發(fā)現(xiàn)血液中超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平較高組與hs-CRP水平較低組相比，患者血管內薄纖維帽（厚度<150μm）的斑塊數(shù)目明顯增多，且易破裂。布拉施克（Blaschke）等的研究發(fā)現(xiàn)CRP能導致血管平滑肌細胞（VSMC）凋亡，從而減少纖維帽的基質合成，使纖維帽變薄。③對炎癥的影響。CRP可促使巨噬細胞分泌MMP-1,從而降解纖維帽的基質成分，削弱纖維帽厚度，使斑塊脆性增加。有研究表明，hs-CRP可作為預測斑塊不穩(wěn)定性的指標。

    MMPs是一類能降解細胞外基質且結構相似的蛋白酶的總稱。MMP-1可使穩(wěn)定致密的纖維網(wǎng)狀結構斷裂為膠原片段，MMP-2及MMP-9進一步降解膠原片段；MMP-3則可將其他MMP由酶原形式轉化為活性形式，并降解構成細胞外基質的其他主要成分，從而使纖維帽變薄，促進易損斑塊發(fā)展。與MMP作用相反，基質金屬蛋白酶抑制物（TIMP）作為MMP的生理抑制物，可抑制基質降解，使動脈粥樣硬化斑塊趨于穩(wěn)定。

    白細胞介素-6（IL-6）可**巨噬細胞產生組織因子（TF）、MMP,促使血小板聚集、增加糖蛋白表達，并可使血管平滑肌細胞增生，從而使動脈硬化斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展。

    CD40L可**內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞表達和釋放MMPs,并**內皮細胞產生血管內皮生長因子（VEGF）介導新生血管形成，從而影響斑塊穩(wěn)定性。有實驗證明，應用抗CD40L抗體可阻斷體內90%以上CD40-CD40L系統(tǒng)的作用，并明顯抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展和斑塊破裂。

    4、新生血管的形成

    斑塊內新生血管是僅由內皮細胞圍成的管道，周圍沒有支撐的結締組織、基膜及感受血流或血壓的受體?；罨木奘杉毎僧a生促進血管生成的細胞因子，導致內膜新生血管的形成；新生血管主要分布在斑塊的肩部和基底部，成為炎癥細胞和脂質成分進入斑塊的通路；此外，新生血管管壁發(fā)育不完善，基底膜不完整，故易于使斑塊破裂和出血。

    5、斑塊不穩(wěn)定性的其他相關因素

    血流對斑塊表面的機械沖擊力一直被認為是導致斑塊表面發(fā)生破裂或潰瘍的因素之一，高血壓則更容易使斑塊處的血管發(fā)生擴張或痙攣，導致斑塊變得不穩(wěn)定。洛維特（Lovett）等對血壓情況與斑塊表面潰瘍進行分析發(fā)現(xiàn)，脈壓可能是導致斑塊表面潰瘍較強的***因素。

    胰島素是血管平滑肌細胞的抗凋亡因子，在糖尿病患者中，由于胰島素活性下降而導致動脈平滑肌細胞凋亡增多，并促進不穩(wěn)定斑塊形成。

    力學因素和斑塊鈣化程度對斑塊的進展和穩(wěn)定性均有重要影響。頸動脈中度狹窄（30%——70%）伴有薄纖維帽提示斑塊破裂的風險增高，根據(jù)測量的纖維帽厚度和血管狹窄程度可對患者的卒中風險進行分層。血管緊張素Ⅱ可通過促進斑塊內新血管形成或出血、炎癥和擴張性重塑而加重斑塊易損性。南達勒（Nandalur）等對102例頸動脈狹窄程度≥50%的患者進行CT血管造影（CTA）發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化斑塊的鈣化程度，而不是其絕對體積與頸動脈狹窄患者斑塊的穩(wěn)定性相關，有助于對無癥狀頸動脈狹窄患者進行無創(chuàng)性風險分層。金屬硫蛋白（metallotbjonein）是應答組織損傷的一種抗氧化蛋白，作為局部保護因子，可受不穩(wěn)定斑塊的觸發(fā)而過度表達。

    三、頸動脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中的相關性頸動脈粥樣硬化斑塊可通過多種途徑導致缺血性事件。

    1.粥樣硬化斑塊導致動脈狹窄，遠端相應供血區(qū)腦組織灌注不足。頸動脈狹窄引起的卒中占缺血性卒中的15%,頸動脈狹窄>70%的患者年卒中發(fā)生率為13%,無癥狀者為l%——2%,且與頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關。

    2.粥樣硬化斑塊破裂，表面粗糙，一方面介導炎癥反應，另一方面造成血液中有形成分聚集，最終導致血栓形成。

    3.粥樣硬化斑塊表面不規(guī)則。研究發(fā)現(xiàn)，校正管腔狹窄程度和斑塊厚度后，頸動脈粥樣硬化斑塊表面不規(guī)則仍然可使缺血性卒中風險增高近3倍，表明其為缺血性卒中的***預測因素（圖2）。經超聲檢查明確的斑塊表面不規(guī)則有助于篩查中、高危個體。

    圖2 頸動脈粥樣硬化斑塊表面不規(guī)則增加缺血性卒中風險4.斑塊脫落。粥樣硬化斑塊內成分的脫落可導致同側TIA甚至腦栓塞。

    四、頸動脈易損斑塊的影像學檢測

    在與頸動脈粥樣硬化斑塊相關的腦缺血事件中，多數(shù)與斑塊不穩(wěn)定性有關。目前，對不穩(wěn)定斑塊的影像學檢查包括無創(chuàng)性的B超和磁共振（MRI）檢查以及有創(chuàng)性的血管內超聲（IVUS）、光譜分析法、光學相干斷層攝影術（OCT）和血管內鏡等。采用計算機輔助分析系統(tǒng)能減少主觀差錯，提高準確率。但無論何種方法，對斑塊穩(wěn)定性的檢測都與組織病理學檢查結果存在一定的差距。因此，也需要更多的臨床對照研究來驗證和探討這些方法對易損性斑塊診斷的特異性和敏感性。

    五、頸動脈粥樣硬化與缺血性腦血管病的治療

    目前常用的治療方法包括藥物治療和非藥物治療。非藥物治療包括手術治療：動脈內膜剝脫術（CEA）、顱內外血管搭橋術等；血管內介入治療：動脈血管成形和支架置入術（CAS）等。CEA和CAS均能有效減少缺血性事件的發(fā)生，但在操作過程中有出現(xiàn)腦血管事件的風險。在藥物治療方面，任何能夠改善血管內皮功能、促進斑塊內基質合成及減少降解的措施，均能增強斑塊的穩(wěn)定性，主要包括抗血小板、降壓、調脂、控制血糖和抗氧化治療等。阿司匹林是最常用的抗血小板藥，但部分患者可存在阿司匹林抵抗。與阿司匹林相比，氯吡格雷可使缺血性事件的發(fā)生率降低8.7%,而且具有長期效應。他汀類藥物，尤其是阿托伐他汀，不僅降脂療效確切，而且能改善血管內皮功能，改善頸動脈血流動力學參數(shù)，具有縮小和穩(wěn)定斑塊的作用。克里斯比（Crisby）等應用普伐他?。?0mg/d）對24例有癥狀頸動脈狹窄患者治療3個月后發(fā)現(xiàn)，普伐他汀能減少頸動脈斑塊內脂質、減輕脂質過氧化和抑制MMP-2合成，減少細胞死亡，增加組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）的生成和膠原蛋白沉積，從而促進斑塊穩(wěn)定性。

    近年還有研究發(fā)現(xiàn)，通心絡可以劑量依賴性地降低血脂水平并抑制斑塊內炎癥反應，增加斑塊的穩(wěn)定性，防止其破裂而致缺血性腦血管病的發(fā)生。這一研究成果發(fā)表于《美國生理學雜志》，并被該雜志當期配發(fā)的編輯部評論稱：通心絡膠囊可能成為降低血脂穩(wěn)定斑塊的有效制劑。

    目前，對頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機制及其與缺血性腦血管病之間關系的研究已取得了一些進展，但頸動脈斑塊所致的缺血性腦血管病發(fā)病率仍然很高。如何早期識別斑塊不穩(wěn)定性，制定統(tǒng)一的診斷標準，探索新的治療方法，尚需進一步研究。