作者  佛羅里達大學  Kenneth Cusi 博士

    眾所周知，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與高血糖的嚴重程度密切相關(guān)。在血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的患者中，肝內(nèi)脂肪蓄積程度不僅與血漿ALT水平升高幅度相關(guān)，還與胰島素抵抗和脂肪性肝炎的嚴重程度有關(guān)。在臨床工作中，肝臟超聲檢查可以協(xié)助診斷NAFLD,但這非常依賴于操作者的臨床經(jīng)驗，而且敏感性一般。通過肝臟超聲檢查進行篩查，NAFDL患病率在17%——46%之間不等。如果使用敏感性和特異性都比較高的磁共振成像檢查和質(zhì)子波譜分析技術(shù)進行篩查，估計普通成年人群中約有1/3患有NAFLD,而血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的肥胖2型糖尿病患者中，NAFLD患病率更是高達80%.

    目前，脂肪肝患者中脂肪性肝炎和肝硬化的患病率還不清楚，但是，一些采用肝活檢的小型研究結(jié)果顯示，合并NAFLD的2型糖尿病患者中，30%——60%患有脂肪性肝炎。

    此外，不同種族間NAFLD患病率也有差異。非裔美國人似乎不易罹患NAFLD,但是，如果非裔美國人患有NAFLD,其發(fā)生NASH的風險與其他種族相似。目前認為，西班牙人中NAFLD患病率高于高加索人，但是，當這兩個種族間肥胖程度和其他危險因素良好匹配時，NAFLD和NASH患病率也非常接近?？偟膩碚f，目前仍無一項良好設(shè)計的研究在2型糖尿病患者中評估NASH誘發(fā)肝硬化的患病率（5%——10%?），但是，在隱源性肝硬化患者中，約1/3患有糖尿病。糖尿病本身似乎也可加速NASH的自然病程，合并糖尿病的NASH患者發(fā)生肝硬化和肝細胞癌風險增加7倍以上。

    NASH的發(fā)病機制是多因素的，與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、多種可導致肝細胞炎癥反應(yīng)與凋亡的機制、以及腸道菌群異常有關(guān)。我個人認為，NASH發(fā)病的主要誘發(fā)因素是脂肪組織功能異常和胰島素抵抗。脂肪組織功能異?？梢砸鹬窘M織分解增加和血漿游離脂肪酸水平升高，進而促使毒性脂質(zhì)代謝產(chǎn)物在肝細胞內(nèi)蓄積，例如二?；视汀⑸窠?jīng)酰胺和?；舛緣A，最終誘導肝細胞凋亡，炎性反應(yīng)旁路被激活，并導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能異常、活性氧簇形成。

    如果患者合并脂肪肝，提示臨床醫(yī)師應(yīng)該進一步行糖尿病篩查，至少應(yīng)檢測血漿HbA1c水平。1型糖尿病、2型糖尿病以及NASH患者發(fā)生大血管并發(fā)癥和心血管疾病風險顯著升高，但是，關(guān)于脂肪性肝炎在大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用仍有爭議。NASH患者長期高胰島素血癥可能是心血管疾病發(fā)生的一個重要危險因素，但兩者之間是否有因果關(guān)系目前還不確定。

    NASH的診斷

    NASH診斷的難點主要涉及4個方面：①由于NASH患者幾乎無任何癥狀，僅有極少數(shù)患者會出現(xiàn)右上腹不適，導致很少會引起臨床醫(yī)師和患者的重視。②對NASH自然病程的認識不足，導致無法區(qū)分哪些患者需要治療，哪些患者需要隨訪。③缺少可靠的無創(chuàng)性篩查試驗。④迄今為止，尚無任何藥物試驗被證實能夠診斷NASH.

    眾所周知，在診斷NASH之前，必須排除其他可導致肝臟脂肪變性的病因，特別是大量酒精攝入（男性飲酒>21杯/周，女性飲酒>14杯/周）。NASH確診必須要通過肝活檢組織學檢查。如果不進行肝活檢，很難鑒別單純脂肪變性（不太可能會導致惡性肝臟疾?。┡cNASH,當前診斷的難題是哪些患者需要進行這項有創(chuàng)性檢查。目前，通常會采用下述3條作為肝活檢的指征：①為了在高危患者中確診NASH.②根據(jù)肝纖維化的嚴重程度判斷預后。③已在臨床試驗研究中登記的患者。

    在與患者進行溝通時，需要仔細討論評估肝活檢檢查的風險和獲益。總的來說，據(jù)估計約有30%至40%的2型糖尿病患者合并NASH,或伴有疾病快速進展風險。血糖控制欠佳、且血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯升高的肥胖2型糖尿病患者，尤其是當患者還合并有肝硬化或肝細胞癌家族史時，這類患者極有可能會發(fā)生NASH和疾病進展。依我看來，在沒有禁忌癥的情況下，應(yīng)該積極給予這類患者行肝活檢檢查以指導臨床診療。一些血液常規(guī)檢查和肝特異性生物標志物檢查已被試驗性用于NASH診斷，而且也取得了相對不錯的效果，但尚未在臨床工作中得到充分驗證。血漿細胞角蛋白18被認為最有希望用于NASH的診斷，但遺憾的是，未能取得預期的效果。

    NASH的治療

    生活方式治療是NASH治療的關(guān)鍵，通常認為，隨著體重逐漸下降，NASH患者的血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平和肝臟脂肪變性程度會逐漸改善。但是，生活方式治療對NASH患者肝壞死性炎癥和纖維化的影響目前仍未達成一致。此外，給予NAFLD患者行減重手術(shù)治療或許也有助于改善脂肪性肝炎，但目前仍需要長期前瞻性研究評估減重手術(shù)對肝臟纖維化和NAFLD自然病程的影響。一般來說，雖然NASH本身并不是減重手術(shù)治療的指征，除非患者已確診合并肝硬化，否則它也不是減重手術(shù)的禁忌癥。

    目前認為，他汀類藥物和貝特類藥物都可安全用于NASH患者，甚至在一些小型的非對照臨床研究中，他汀類藥物和貝特類藥物還被證實可以改善肝臟脂肪變化和壞死性炎癥（但大多數(shù)研究得出的是中性結(jié)果）。過去十余年期間，我曾給予很多NASH患者他汀類藥物或貝特類藥物治療，從小劑量起始，且密切監(jiān)測患者AST和ALT水平變化，治療期間從來沒有碰到過一例不良事件發(fā)生。他汀類藥物或貝特類藥物治療期間，應(yīng)給予患者肝損傷癥狀和體征識別指導，并定期監(jiān)測血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平。

    此外，熊去氧膽酸（UDCA）、己酮可可堿和美曲普?。ㄓ糜谶z傳性脂肪代謝障礙患者）也都被用于試驗性治療NASH患者，但不同研究所得出的結(jié)論并不完全一致。維生素E（每日800IU）已被證實可以有效治療無糖尿病的成年NASH患者，但在兒童和8–17歲青少年患者中使用經(jīng)驗較少。

    迄今為止，只有少數(shù)幾種藥物被試驗性用于在2型糖尿病患者中治療NASH.多項隨機對照臨床試驗研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對NASH患者的自然病程無明顯影響。腸促胰島素類藥物艾塞那肽（ClinicalTrials.gov identifier NCT01208649）和利拉魯肽（ClinicalTrials.gov identifier NCT01237119）用于治療NASH的臨床試驗?zāi)壳斑€在在進行中。Cusi等發(fā)現(xiàn)，胰島素治療或有助于改善肝臟脂肪變性，但其對肝臟組織學的影響仍不清楚。

    在吡咯列酮治療NASH患者（肝活檢確診）的臨床試驗中，與安慰劑相比，噻唑烷二酮（TZD）治療后，通過肝活檢證實糖尿病前期和2型糖尿病患者肝臟組織學分別改善了73%和24%（P<0.001）。最近，在一項為期18周的臨床試驗中，共納入了101例NASH患者，Cusi發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，吡咯列酮治療組所有代謝參數(shù)和肝臟組織學參數(shù)都出現(xiàn)顯著改善。此外，吡咯列酮治療組受試者肝臟纖維化也有輕度改善，提示吡咯列酮治療或有助于逆轉(zhuǎn)NASH的自然病程。更重要的是，Cusi還發(fā)現(xiàn)，吡咯列酮治療3年期間，NASH患者代謝參數(shù)和肝臟組織學參數(shù)出現(xiàn)持續(xù)的改善。

    關(guān)于噻唑烷二酮類藥物長期治療安全性問題一直存有很大的爭議。多項研究提示，羅格列酮治療有可能增加患者心血管疾病風險；但在2013年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)現(xiàn)，羅格列酮與心血管疾病風險增加無關(guān)。然而，仍需注意的是，在心臟舒張期功能障礙患者（糖尿病患者中相對比較常見）中應(yīng)謹慎使用噻唑烷二酮類藥物，同時，還應(yīng)該警惕噻唑烷二酮類藥物治療有誘發(fā)充血性心力衰竭的風險。此外，女性患者長期接受噻唑烷二酮類藥物治療也有可能會加重骨質(zhì)疏松的風險。

    一項最新的回顧性研究結(jié)果顯示，吡咯列酮治療帶來的獲益大于風險，例如吡咯列酮治療有助于降低2型糖尿病患者的心血管疾病風險，并能夠延緩遺傳易感人群從糖尿病前期向2型糖尿病進展。而且，最新的證據(jù)也顯示，噻唑烷二酮類藥物治療似乎并不增加膀胱癌風險。

    我的經(jīng)驗

    上述內(nèi)容顯示，目前在2型糖尿病合并NASH患者的管理上仍存在諸多挑戰(zhàn)。我本人選用的診斷方法具有高度個體化，充分考慮患者脂肪性肝炎發(fā)生風險（需要結(jié)合患者血漿ALT水平和肝臟超聲檢查結(jié)果綜合判斷），并努力區(qū)分單純性脂肪變性（有肝臟脂肪蓄積，但無壞死性炎癥和纖維化）與脂肪性肝炎。

    當前，考慮到2型糖尿病合并NAFLD患者的絕對數(shù)量非常龐大，僅能給予高危患者（例如肥胖和血漿AST、ALT水平升高的2型糖尿病）進行肝臟超聲篩查，直至有更準確的無創(chuàng)性生物標志物或影像學檢查方法用于臨床。根據(jù)患者具體情況，確定NASH和肝硬化發(fā)生風險高的患者，并考慮給予這些患者行肝活檢檢查。同時，我們還應(yīng)與肝臟病學家、以及那些愿意參加臨床試驗的學術(shù)中心密切合作。

    NAFLD的治療應(yīng)是一個綜合治療的過程，包括改變生活方式、減少碳水化合物攝入、以及藥物治療等。然而，到目前為止，NAFLD的治療方法還是非常有限的。僅有吡咯列酮一種藥物被證實能夠安全有效的用于治療合并NAFLD的糖尿病前期和2型糖尿病患者。有研究提示，維生素E治療也有可能會對NAFLD患者有益，但僅在那些沒有糖尿病的患者中得到證實（尚未被試驗性用于2型糖尿病患者）。最新的臨床試驗研究顯示，奧貝膽酸也有望用于治療NAFLD患者，其中包括相當數(shù)量的糖尿病患者。但是，研究期間，許多患者出現(xiàn)了皮膚瘙癢和血漿LDL–C水平升高等不良反應(yīng)，還需要更多的長期臨床研究進一步調(diào)查該藥的安全性。此外，目前還有多種NAFLD治療藥物正在進行臨床試驗。

    隨著吡咯列酮的安全性和有效性進一步得到證實，會有更多的患者和醫(yī)務(wù)人員愿意接受肝活檢檢查，并作為指導臨床治療的依據(jù)。同時，也有許多患者可能會選擇經(jīng)驗性治療，但這種方法的局限是診斷不清，治療價值不確定。此外，我們還必須牢牢記住一點，對于NASH患者而言，中止吡咯列酮治療有可能會導致疾病復發(fā)。

    綜上所述，在更深入的了解NASH,積極提高NASH診療方法的同時，內(nèi)分泌醫(yī)師應(yīng)站在NASH診療的最前線。我能想象的出，在不久的將來，內(nèi)分泌醫(yī)師會像篩查和治療糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥一樣，在2型糖尿病患者中篩查和治療NASH.我希望，給予NASH患者早期干預能夠逆轉(zhuǎn)疾病自然病程，預防終末期肝臟疾病。