門靜脈血栓指門靜脈主干及其分支的血栓形成，其評估主要包括血栓的程度（包括部分血栓、完全血栓和纖維條索形成）、血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和門靜脈海綿樣變性）和血栓的范圍（包括門靜脈主干、門靜脈左右支、脾靜脈或腸系膜上靜脈）。

　　門靜脈血栓是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，其患病率約為10%-25%，并隨著肝硬化嚴(yán)重程度的增加而升高，在代償期肝硬化患者中，其患病率<1%，在肝移植候選人群中約為8%-25%。

　　門靜脈血拴在肝硬化的自然病程中具有重要意義，而且阻塞性門靜脈血栓可以作為失代償期肝硬化的重要標(biāo)志。

　　門靜脈血栓的形成可加重門靜脈高壓癥，導(dǎo)致曲張靜脈出血、難治性腹水，甚至排除肝移植手術(shù)機(jī)會(huì)，并最終影響患者的預(yù)后及生存。

　　門靜脈血流速度降低和最大的側(cè)支血管血流量增加是肝硬化門靜脈血栓發(fā)生的2個(gè)主要的局部危險(xiǎn)因素，其他的局部危險(xiǎn)因素包括門靜脈血管內(nèi)皮的損傷和炎性反應(yīng)。全身性的危險(xiǎn)因素包括凝血因子V的Leiden突變，凝血酶原G20210A突變，亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變，抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物陽性，纖溶活性降低等。

　　Qi等的Meta分析表明，抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的降低與肝硬化門靜脈血栓的發(fā)生可能無關(guān)，隨后的病例對照研究亦證實(shí)了這一結(jié)論。

　　關(guān)于肝硬化門靜脈血栓的預(yù)防和治療，目前的研究還相對較少且存在爭議。而且最新的門靜脈血栓的診治指南并沒有為肝硬化門靜脈血栓的防止提供明確的建議?，F(xiàn)通過回顧文獻(xiàn)對肝硬化門靜脈血栓的預(yù)防和治療方面的最新進(jìn)展做一綜述。

　　一、肝硬化門靜脈血栓的預(yù)防

　　多個(gè)病例對照研究表明肝硬化患者靜脈血栓形成（下肢深靜脈血栓和肺栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)表明肝硬化患者處于高凝狀態(tài)。

　　有研究表明，肝硬化深靜脈血栓的患者采用預(yù)防性抗凝治療是安全有效的，并未增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。這些證據(jù)為肝硬化門靜脈血栓的預(yù)防性抗凝治療提供了理論上的支持。

　　最近，意大利一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，依諾肝素可以有效預(yù)防肝硬化門靜脈血栓的發(fā)生，同時(shí)可以降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，并提高總體生存率。但目前仍有許多尚未解決的問題需要大樣本的雙盲隨機(jī)對照研究證實(shí)，如預(yù)防性抗凝治療的適宜人群，抗凝藥物、劑量的選擇，以及預(yù)防性抗凝治療的療程等。

　　二、肝硬化門靜脈血栓的治療

　　目前，肝硬化門靜脈血栓的治療方法主要包括抗凝，經(jīng)領(lǐng)靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）和溶栓等。

　　1.抗凝治療：肝硬化通常被認(rèn)為是一種出血性疾病，抗凝治療一直被認(rèn)為是肝硬化患者的禁忌證，但越來越多的證據(jù)表明肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療是安全有效的，見表1。

　　通常在抗凝治療應(yīng)用之前，要對高危靜脈曲張患者或急性靜脈曲張患者行內(nèi)鏡套扎以降低曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。抗凝治療可以使42%-100%的患者獲得再通，同時(shí)抗凝相關(guān)的不良反應(yīng)非常輕微或沒有。接受抗凝治療的門靜脈血栓患者大部分為門靜脈部分血栓，少部分為完全血栓，幾乎沒有門靜脈海綿樣變性的患者。目前，印度一項(xiàng)比較醋硝香豆醇（維生素K拮抗劑）和安慰劑治療肝硬化門靜脈血栓的雙盲隨機(jī)對照研究已經(jīng)在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上注冊，注冊號(hào)為（NCT01631877）。

　　肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療仍有許多尚未解決的問題需要進(jìn)一步的研究探索。首先，肝硬化門靜脈血栓診斷后抗凝治療的時(shí)間窗。Delgado等和Senzolo等[|5]的研究表明肝硬化門靜脈血栓診斷后越早開始抗凝，則門靜脈血檢的再通率也越高。但對于最佳的時(shí)間窗尚無共識(shí)，不同的研究有不同的時(shí)間窗，這可能也與血栓診斷時(shí)門靜脈血栓的分期、分級和范圍有關(guān)。

　　其次，肝硬化門靜脈血栓抗凝治療的適應(yīng)癥尚不明確。有30%-50%的部分性肝硬化門靜脈血栓能夠獲得自發(fā)性再通，但哪些患者能夠獲得自發(fā)性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及時(shí)干預(yù)，可能會(huì)有惡化的風(fēng)險(xiǎn)，所以仍需要進(jìn)一步大樣本的研究來證實(shí)。

　　此外，抗凝治療對于肝硬化部分性門靜脈血栓和完全性門靜脈血栓的療效仍有爭論。Francoz等的研究表明抗凝治療對完全性門靜脈血栓可能無效，而Senzolo等的研究表明部分性門靜脈血栓和完全性門靜脈血栓的再通率并無顯著差別。

　　最后，抗凝藥物的選擇、劑量和用藥時(shí)間。低相對分子質(zhì)量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的兩類抗凝藥物，LMWH需要長期皮下注射，這就有可能降低患者的依從性，而VKA是口服抗凝藥，適合長期服用。服用VKA時(shí)需要監(jiān)測INR，并調(diào)節(jié)藥物劑量使患者的INR維持在2-3之間。

　　關(guān)于肝硬化抗凝藥物的治療劑量目前尚無統(tǒng)一的意見，有專家建議可以參照下肢深靜脈血栓的處理方案。

　　抗凝治療的持續(xù)時(shí)間或許與是否存在易栓癥及肝硬化門靜脈血栓的分期、治療反應(yīng)有關(guān)。對于存在易栓癥的患者，如果抗凝治療安全可行，或許要終生服藥，而對于沒有易栓癥的近期血栓患者，有些專家建議進(jìn)行3-6個(gè)月的抗凝治療，對于治療有反應(yīng)的患者，應(yīng)該延長治療時(shí)間以達(dá)到完全再通，對于沒有反應(yīng)的患者，應(yīng)該停止抗凝治療或轉(zhuǎn)行其他治療。

　　2.TIPS治療：TIPS可以應(yīng)用血管內(nèi)介入技術(shù)（球囊血管成形術(shù)、血栓抽吸術(shù)、局部溶栓等）開通受阻的門靜脈血流通道，同時(shí)植入支架建立門腔靜脈分流道，有效地降低門體靜脈壓力梯度，以達(dá)到治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的作用。

　　此外，門腔分流道建立后，門靜脈血流速度顯著增加，不僅可以預(yù)防血栓再形成，并可能通過“血流沖刷效應(yīng)”使已形成的血栓程度減輕。Han等研究表明，常規(guī)TIPS或經(jīng)肝（脾）穿刺開通門靜脈再聯(lián)合TIPS治療伴或不伴門靜脈海綿樣變性的門靜脈血栓是一種安全、有效的方法。

　　其中，開通門靜脈并維持其血流回流通暢是門靜脈血栓治療的關(guān)鍵。經(jīng)皮肝穿刺、經(jīng)皮脾穿刺和（或）經(jīng)頸內(nèi)靜脈途徑是處理門靜脈可供選擇的途後。當(dāng)上述途徑失敗時(shí)，也可選擇較大的海綿樣側(cè)支血管建立TIPS分流道。

　　目前，約有50余篇文獻(xiàn)報(bào)道了500多例門靜脈血栓患者接受了TIPS治療，這些患者的血栓程度通常較重，阻塞程度通常在一半以上或完全阻塞門靜脈管腔。TIPS治療肝硬化門靜脈血栓的技術(shù)成功率約為67%-100%，TIPS成功后門靜脈的再通率高達(dá)80%。

　　此外，肝硬化門靜脈血栓患者TIPS手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥相對較少（<15%），支架功能障礙和肝性腦病的發(fā)生率分別為8%-33%和<50%。近年來，覆膜支架的使用進(jìn)一步降低了支架功能障礙的發(fā)生。

　　關(guān)于TIPS和抗凝治療在肝硬化門靜脈血栓中的地位，目前指南中并無明確推薦。第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（NCT01326949），擬比較肝硬化門靜脈血栓患者接受覆膜支架TIPS及內(nèi)鏡聯(lián)合藥物（非選擇性p受體阻滯劑和抗凝）治療的安全性和有效性。

　　此外，對于抗凝治療無效或抗凝后仍有進(jìn)展的肝硬化門靜脈血栓患者，也應(yīng)行TIPS治療。臨床上常發(fā)現(xiàn)肝硬化部分血栓的患者經(jīng)正規(guī)抗凝治療后血栓仍進(jìn)展甚至完全阻塞或機(jī)化條索化，并加重上消化道出血、腹水及肝功能損害，此時(shí)TIPS的技術(shù)難度大大增加，甚至巳無法施行TIPS，而導(dǎo)致患者死亡。

　　因此如何準(zhǔn)確判斷和篩選不適合抗凝治療的患者并及時(shí)轉(zhuǎn)行TIPS也是一個(gè)重要的問題。但目前這方面的研究還比較少。

　　溶栓治療：尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanttissueplasminogenactivator，n-PA）是最常用的2種溶栓劑。溶栓方式主要有局部溶栓和全身溶栓。局部溶栓通常有2種方式，即經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈的間接途徑和經(jīng)皮經(jīng)肝或經(jīng)頸內(nèi)靜脈的直接途徑，使溶栓劑到達(dá)門靜脈部位。

　　肝硬化門靜脈血栓溶栓治療的文獻(xiàn)還比較少。DeSantis等的研究表明全身溶栓對肝硬化近期門靜脈血栓是安全有效的，但此研究樣本量較小，仍需要大樣本的研究來證實(shí)溶栓治療的安全性和有效性。此外，溶栓劑的選擇、給藥方式和劑量等問題也需要進(jìn)一步的研究來探索。

　　不同治療方法的結(jié)合：以上每種方法都有其各自的特點(diǎn)及適用范圍，而一種方法的不同方式之間及不同方法之間經(jīng)常需要聯(lián)合使用，如短期靜脈滴注肝素后長期維持口服抗凝劑、經(jīng)皮穿刺至門靜脈血栓部位聯(lián)合溶栓與球囊擴(kuò)張等方法。

　　三、結(jié)語

　　綜上所述，目前有關(guān)肝硬化門靜脈血栓治療方面的文獻(xiàn)還相對較少，而且尚沒有前瞻性的隨機(jī)對照研究的報(bào)道，所以肝硬化門靜脈血栓的防止不應(yīng)局限在目前文獻(xiàn)中所提供的證據(jù)，而且每一種治療方法均有利有弊，應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床特點(diǎn)采用個(gè)性化的治療方案。

　　對于急性或亞急性門靜脈血栓的患者，多主張使用抗凝和溶栓療法，并通過超聲、CT密切監(jiān)測血栓的變化。

　　對于慢性門靜脈血栓，應(yīng)根據(jù)血栓及門靜脈高壓程度選擇不同的療法，如為部分血栓，可先行抗凝和溶栓治療，并通過超聲、CT密切監(jiān)測血栓的變化，必要時(shí)行其他治療，如出現(xiàn)靜脈曲張出血時(shí)可行內(nèi)鏡套扎或TIPS。

　　出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)盡早施行TIPS：①經(jīng)過一段時(shí)間的抗凝或溶栓治療后血栓無明顯變化或進(jìn)展；②完全血栓伴或不伴海綿樣變性；③伴有反復(fù)靜脈曲張出血或頑固性腹水。

　　今后的研究如能找到肝硬化門靜脈血栓發(fā)生發(fā)展的特異性標(biāo)志物，并最終篩選出高危患者，便可采取合理的方法預(yù)防門靜脈血栓的發(fā)生和進(jìn)展，并有可能預(yù)防其并發(fā)癥的發(fā)生。