1線粒體基因組的編輯與進(jìn)化
 

    英國法律關(guān)注的體外受精過程的重點(diǎn)在于更換線粒體DNA（mtDNA）以避免母親將發(fā)生突變的基因遺傳給新生兒。通過組合來自準(zhǔn)媽媽的卵子細(xì)胞核的正常線粒體DNA，新生兒理論上將能避免由基因突變導(dǎo)致的遺傳疾病。

    由于mtDNA的突變率高，是細(xì)胞核內(nèi)DNA的10倍左右，因此許多研究人員都將疾病研究的重點(diǎn)鎖定在mtDNA上。已經(jīng)有越來越多的研究表明，許多疾病的發(fā)生與mtDNA有關(guān)。這些疾病包括Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）等神經(jīng)肌肉變性疾病、帕金森病、早老癡呆癥、線粒體腦肌病、母系遺傳的糖尿病和耳聾等。此外，還有不少研究，將衰老同mtDNA的損傷聯(lián)系在一起。

    大部分情況下，突變的mtDNA與野生型mtDNA共同存在，導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性。近年來，已有不少研究人員就修復(fù)線粒體基因缺陷的策略開展了實(shí)驗(yàn)室研究。例如，美國邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的研究人員就曾實(shí)驗(yàn)室中設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)錄激活因子樣（TAL）效應(yīng)子核酸酶（TALENs）——線粒體靶向的TALENs（mitoTALENs），來清除細(xì)胞中的大部分突變mtDNA。

    這種策略之所以有效，在于通常情況下，只有當(dāng)突變mtDNA占了80%以上時，才會引起疾病的發(fā)生。而從進(jìn)化的角度來看，這也可能是mtDNA進(jìn)化速率大于核DNA的原因之一：突變可能是逐漸積累的，而非立刻產(chǎn)生有害的影響。

    2線粒體基因組的系統(tǒng)發(fā)育解析

    研究線粒體與疾病的關(guān)系，就需要理清楚線粒體的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。近年來，基于線粒體基因組結(jié)構(gòu)（如基因重排、重復(fù)序列、內(nèi)含子插入或缺失等）的系統(tǒng)發(fā)育分析已成為后生動物物種分類和進(jìn)化研究的熱點(diǎn)。根據(jù)內(nèi)共生學(xué)說，線粒體源于被吞噬的細(xì)菌，但線粒體的基因組規(guī)模卻遠(yuǎn)小于細(xì)菌基因組。為了解釋這一現(xiàn)象，有猜想認(rèn)為原線粒體的基因除了丟失了一些外，大部分轉(zhuǎn)移到了宿主細(xì)胞的細(xì)胞核中，所以核基因編碼了大部分線粒體基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。然而，目前關(guān)于遺傳物質(zhì)進(jìn)入mtDNA或mtDNA間基因轉(zhuǎn)移的報道卻不多。

    雖然關(guān)于遺傳物質(zhì)進(jìn)入mtDNA或mtDNA間基因轉(zhuǎn)移的報道不多，但從線粒體拷貝來的DNA成分，卻已在核DNA中發(fā)現(xiàn)。約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員將線粒體遺傳序列稱為線粒體假基因（Numts），細(xì)胞核線粒體假基因（Numts）是線粒體DNA轉(zhuǎn)移到核DNA中的片段，目前已發(fā)現(xiàn)了超過1200個不同長度的線粒體DNA片段被包埋在染色體中。假基因數(shù)量隨著物種的等級升高而增加，因此這可能意味著某種進(jìn)化上的目的而加以保留。

    3基因轉(zhuǎn)移與新基因的產(chǎn)生

    基因轉(zhuǎn)移，已與基因重復(fù)、逆轉(zhuǎn)座、外顯子重排、基因分裂與融合一起，被認(rèn)為是新基因產(chǎn)生的主要方式。目前，除了從線粒體拷貝DNA至核DNA外，關(guān)于核基因轉(zhuǎn)移的研究成果也已經(jīng)較多，例如近期的研究表明，抗真菌疾病抗性基因存在植物—果蠅水平基因轉(zhuǎn)移的可能性。

    除了上述方式外，2006年加州大學(xué)戴維斯分校更是證明，非編碼區(qū)DNA也可以形成從頭起源的基因產(chǎn)生機(jī)制。目前，這種機(jī)制在酵母、小鼠、人、水稻等多種物種中已被證實(shí)廣泛存在。近期，加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員對從頭起源基因的產(chǎn)生過程和進(jìn)化選擇進(jìn)行了深入研究——他們利用黑腹果蠅群體，分析了6個品系的黑腹果蠅轉(zhuǎn)錄組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了142個從頭起源的新基因，從而說明了基因從頭起源的動態(tài)演化過程。

    4定向基因組修飾的新工具

    在研究基因轉(zhuǎn)移與新基因的產(chǎn)生的過程中，研究人員還發(fā)展了簡便而又實(shí)用的基因組編輯新工具：近期，已有多篇發(fā)表于《科學(xué)》（Science）等雜志上的論文研究了CRISPR-Cas系統(tǒng)（CRISPR-Cassystems）。該研究源于全基因組測序過程中，在各種細(xì)菌和古細(xì)菌（archaea）中也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的很多成簇的、規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（Clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences，即CRISPR序列）CRISPR相關(guān)基因（CRISPR-associated genes，Cas gene）

    20多年前，日本科學(xué)家即已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因編碼區(qū)域的附近存在一小段不同尋常的DNA片段（即CRISPR序列），但當(dāng)時對其生物學(xué)意義不清楚。近期的研究發(fā)現(xiàn)，CRISPR序列與很多病毒或者質(zhì)粒的DNA序列是互補(bǔ)的，而CRISPR-Cas系統(tǒng)很有可能是生物體抵御病毒等外來入侵者的一套特異性防御機(jī)制。基于此，研究人員利用CRISPR-Cas系統(tǒng)誘導(dǎo)大鼠的Tet1/Tet2/Tet3基因敲除，實(shí)現(xiàn)了效率高達(dá)100%的雙等位基因純合突變的單基因敲除和接近60%高效率的三基因同時敲除大鼠。

    5基因修飾后的遺傳

    上述研究還證實(shí)，CRISPR-Cas系統(tǒng)引入的基因修飾可通過生殖細(xì)胞傳遞到下一代。如果暫時不談及倫理問題，那么這些技術(shù)或許將成為未來的體外受精模式研究中的支撐技術(shù)。然而，從科學(xué)的角度去看，問題可能遠(yuǎn)比想象大得多。例如，美國喬治亞洲艾默里大學(xué)利用小鼠研究發(fā)現(xiàn)，先讓老鼠先嗅到櫻花氣味，再讓電流通過其身體，令它們對櫻花氣味產(chǎn)生恐懼，而老鼠的后代也能對櫻花味產(chǎn)生恐懼。然而，如何遺傳，還是什么樣的后天因素使記憶模式發(fā)生改變，仍然有很長的路要走。