局灶階段性腎小球硬化病變特征是部分(局灶)腎小球和（或）腎小球部分毛細(xì)血管襻（階段）發(fā)生硬化性改變；病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球；早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現(xiàn)。

局灶階段性腎小球硬化對(duì)各種治療的反應(yīng)均較差，疾病呈慢性進(jìn)展性過(guò)程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。

　局灶階段性腎小球硬化流行病學(xué)

局灶階段性腎小球硬化見(jiàn)于任何年齡，兒童及青少年多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為21歲，男女之比為2.2:1。本病的發(fā)生率各家報(bào)告不一，兒童腎病患者局灶階段性腎小球硬化的發(fā)生率約7%～15%，成人原發(fā)性腎病綜合征患者中約15%～20%。近年來(lái)其發(fā)生率有增高趨勢(shì)。局灶階段性腎小球硬化存在種族差異，黑色人種多發(fā)。

　局灶階段性腎小球硬化病因

1.原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化

家族/遺傳性局灶階段性腎小球硬化

podocin基因突變.常染色體隱性遺傳。

α-actinin4基因突變.常染色體S性遺傳。

TRPC6(transientreceptorpotentialcationchannel-6)基因突變,常染色體顯性遺傳。

WT-基因突變（Frasier綜合征）。

3.繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化

病毒相關(guān)性:人類免疫缺陷病毒（HIV),短小病毒B19(ParvovirusB19)等。

藥物相關(guān)性:**、干擾素、鋰、Pamidronate等。

腎組織減少：孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。

腎缺血、缺氧：高血壓腎損害、缺血性腎病(腎動(dòng)脈狹窄）、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細(xì)胞性貧血等。

肥胖相關(guān)性。

局灶階段性腎小球硬化病理解剖

　　局灶階段性腎小球硬化病理表現(xiàn)

（1）光鏡:腎小球病變呈局灶性（僅累及部分腎小球）、階段性（受累腎小球的階段小葉硬化）分布是本病特征性的病變。各個(gè)腎小球的病變程度輕重不一，階段性硬化的范圍亦不相同，一般腎皮質(zhì)深層髓旁腎單位的腎小球階段硬化出現(xiàn)最早，也最明顯。

硬化處組織PAS染色強(qiáng)陽(yáng)性，嗜銀，主要成分是細(xì)胞外基質(zhì)，受損腎小球毛細(xì)血管襻的內(nèi)皮下和塌陷的毛細(xì)血管襻可見(jiàn)透明樣變的物質(zhì)，即所謂的“透明滴”。階段硬化的腎小球內(nèi)可見(jiàn)泡沫細(xì)胞（單核巨細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白形成），并見(jiàn)階段襻與鄰近的腎小囊壁粘連。白細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和細(xì)胞碎屑常聚集在階段硬化處。

未硬化的腎小球病變輕微或呈彌漫性系膜基質(zhì)增生改變，無(wú)壞死性病變。硬化腎小球比例較高時(shí)，相對(duì)完好的腎小球體積代償性增大。局灶階段性腎小球硬化患者足細(xì)胞病變突出，光鏡下足細(xì)胞病變包括足細(xì)胞腫脹、增生、胞漿內(nèi)含空泡和蛋白質(zhì)小滴，階段外周襻足細(xì)胞胞體附著減少等。

局灶階段性腎小球硬化患者的階段病變既可累及血管極，也可累及尿極，或二處均受累。有人認(rèn)為階段硬化始于血管極者預(yù)后較始于尿極者差。隨著疾病的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)整個(gè)腎小球硬化。大量球性腎小球硬化不是本病特征，常需借助免疫病理檢查鑒別。

腎小管病變包括灶性腎小管萎縮、基膜增厚。間質(zhì)纖維化和灶性細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)中可見(jiàn)泡沫細(xì)胞。局灶階段性腎小球硬化患者腎小管損傷和間質(zhì)病變的程度與腎小球受累的程度和范圍有一定聯(lián)系，隨著腎小球病變進(jìn)展，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的范圍增加。然而在無(wú)或輕度腎小球病變時(shí)，也常見(jiàn)到灶性腎小管萎縮。因此腎病綜合征患者腎小球正常，而腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化明顯時(shí)應(yīng)高度懷疑局灶階段性腎小球硬化。

間質(zhì)小血管病變包括小動(dòng)脈內(nèi)皮下透明沉積物，管壁增厚等（可與系統(tǒng)血壓無(wú)關(guān)），硬化的腎小球周圍或小管間質(zhì)嚴(yán)重病變的區(qū)域血管病變明顯。近年來(lái)，有人根據(jù)局灶階段性腎小球硬化組織學(xué)病變特征，將特發(fā)性局灶階段性腎小球硬化分為五種組織學(xué)類型：經(jīng)典型（classicvariant）、臍部型局灶階段性腎小球硬化（perihilarvariant）、細(xì)胞型局灶階段性腎小球硬化（cellularvariant）、頂部型局灶階段性腎小球硬化（tipvariant）和塌陷型局灶階段性腎小球硬化（collapsingvariant）。雖然病理改變可以分為五種不同類型，但這些不同類型的病變有時(shí)可以同時(shí)見(jiàn)于一個(gè)患者中。

（2）免疫病理:IgM、C3、C1q呈不規(guī)則顆粒狀、團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀在階段硬化的腎小球毛細(xì)血管襻沉積，少見(jiàn)IgG沉積。未硬化的腎小球通常陰性，或在系膜區(qū)見(jiàn)IgM、C3沉積，偶爾在階段血管襻沉積。腎小球足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞胞漿見(jiàn)非特異性免疫球蛋白和（或）補(bǔ)體陽(yáng)性。如果腎小球系膜區(qū)彌漫顆粒狀的IgG、IgA陽(yáng)性，同時(shí)電鏡觀察腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積，要注意排除繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化。

（3）電鏡:局灶階段性腎小球硬化病變?cè)缙诳梢?jiàn)系膜泡沫細(xì)胞，之后系膜基質(zhì)（基膜樣物質(zhì)）增多，系膜區(qū)、系膜旁區(qū)偶爾內(nèi)皮下可見(jiàn)細(xì)顆粒狀電子致密物沉積。腎小球階段硬化處GBM扭曲、增厚，毛細(xì)血管襻閉鎖、塌陷，有時(shí)階段GBM分層，可見(jiàn)泡沫性巨噬細(xì)胞、細(xì)胞碎屑，脂滴，顆粒樣基質(zhì)等。病變后期，硬化處無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)展為非特異性瘢痕并與腎小囊粘連。腎小球足細(xì)胞病變包括足細(xì)胞肥大，胞漿內(nèi)含空泡、吞噬性溶酶體等；足細(xì)胞足突階段剝離，致GBM**，GBM**處可見(jiàn)細(xì)胞碎屑，GBM致密層間見(jiàn)基底膜樣物質(zhì)增多（提示足細(xì)胞損傷嚴(yán)重），足細(xì)胞足突彌漫或階段性融合，微絨毛化；靠近GBM的足突內(nèi)微絲斑聚集等。

局灶階段性腎小球硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)

局灶性階段性腎小球硬化診斷要點(diǎn)

局灶階段性腎小球硬化的確診有賴于腎活檢病理診斷，由于局灶階段性腎小球硬化是局灶、階段性病變，當(dāng)腎活檢取材不佳，尤其未取到皮髓交界組織時(shí)，可能誤診。若腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化突出；或腎小球體積大小不一；或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應(yīng)差的腎病綜合征，或有高血壓、血尿及腎功能損害時(shí)，即使未見(jiàn)到硬化的腎小球，仍應(yīng)考慮本病，必要時(shí)需行重復(fù)腎活檢。

以下幾點(diǎn)有助局灶階段性腎

小球硬化診斷：①早期存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；②鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3的局灶階段性腎小球硬化患者見(jiàn)鏡下血尿；③尿蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現(xiàn)選擇性蛋白尿，但多數(shù)局灶階段性腎小球硬化患者為非選擇性蛋白尿（微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見(jiàn)）；④腎小管功能受損。局灶階段性腎小球硬化患者尿中NAG、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低；⑤血清Ig***平。血清Ig***平明顯降低，其下降幅度超過(guò)尿中IgG的丟失量；⑥對(duì)激素治療的反應(yīng)差。一些局灶階段性腎小球硬化患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。

在確診為局灶階段性腎小球硬化后，需排除各種繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的可能性。

局灶階段性腎小球硬化治療目標(biāo)

原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的治療原則是：

（1）積極對(duì)癥治療：包括抗凝、抗血栓形成，降血壓，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），營(yíng)養(yǎng)的維護(hù)與支持療法；

（2）保護(hù)腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進(jìn)展；

（3）防止并發(fā)癥：包括感染，血栓栓塞性并發(fā)癥，水電解質(zhì)及酸堿代謝異常，藥物治療的不良反應(yīng)等；

（4）病情反復(fù)發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。

　血漿置換和免疫吸附

有報(bào)道在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí)，采用血漿置換能有效緩解那些治療反應(yīng)差、快速進(jìn)展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復(fù)發(fā)的青年局灶階段性腎小球硬化患者（可能與循環(huán)因子相關(guān)）的臨床癥狀。停止血漿置換再次復(fù)發(fā)者，重復(fù)血漿置換治療仍能使病情改善。

此外，難治性局灶階段性腎小球硬化患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱進(jìn)行免疫吸附治療。

局灶階段性腎小球硬化患者在接受腎移植后短期內(nèi)即可復(fù)發(fā)，有人提出局灶階段性腎小球硬化的復(fù)發(fā)率高達(dá)50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可復(fù)發(fā)。局灶階段性腎小球硬化的復(fù)發(fā)可能與體內(nèi)循環(huán)因子相關(guān)。

糖皮質(zhì)激素

首次局灶階段性腎小球硬化治療很重要，其療效對(duì)估計(jì)病情、確定長(zhǎng)期治療方案及預(yù)后判斷有重要意義。目前因使用糖皮質(zhì)激素的劑量、療程有所改變，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道初治患者的完全緩解率>40%。糖皮質(zhì)激素治療劑量、時(shí)間的基本方案為：**1～2mg/（kg?d），最大量60mg/d，持續(xù)2～4個(gè)月，治療有效者（完全緩解或部分緩解）逐漸減量至0.5mg/（kg?d）或60mg/隔日，持續(xù)6～8周后逐步減撤。大部分患者在5～9個(gè)月達(dá)到完全緩解（平均時(shí)間3～4個(gè)月），療程不到2個(gè)月完全緩解率小于30%。

完全緩解者應(yīng)逐漸撤減糖皮質(zhì)激素，且在撤減過(guò)程中應(yīng)加服雷公藤多苷片或其他細(xì)胞毒藥物，避免復(fù)發(fā)。

判定糖皮質(zhì)激素?zé)o效的標(biāo)準(zhǔn)是：**1mg/（kg?d）4個(gè)月后仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無(wú)效的患者，應(yīng)予迅速減量，在4～6周內(nèi)停藥。

兒童患者足量、長(zhǎng)期（中位數(shù)為6個(gè)月）激素治療的完全緩解率較成人局灶階段性腎小球硬化佳（95%與42%）。

原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化經(jīng)首次糖皮質(zhì)激素治療能獲得較長(zhǎng)時(shí)間緩解者預(yù)后好。治療緩解后腎病綜合征復(fù)發(fā)者，75%以上再治仍能緩解，再治無(wú)效者預(yù)后差，與初治無(wú)效者結(jié)果相當(dāng)。

復(fù)發(fā)患者的治療應(yīng)視復(fù)發(fā)頻率而定。如果糖皮質(zhì)激素停藥較長(zhǎng)時(shí)間（≥6個(gè)月）后復(fù)發(fā)，給予第二療程的糖皮質(zhì)激素。而經(jīng)常復(fù)發(fā)（6個(gè)月中復(fù)發(fā)次數(shù)超過(guò)或等于2次，或12個(gè)月中復(fù)發(fā)超過(guò)或等于3次）、糖皮質(zhì)激素依賴（糖皮質(zhì)激素減量期間復(fù)發(fā)2次，或停藥1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者，最好加用其他免疫抑制劑。

　免疫抑制劑

可以選用的細(xì)胞毒藥物有：環(huán)磷酰胺2mg/（kg?d），苯丁酸氨芥0.1～0.2mg/（kg?d）。任選一種藥使用2～3個(gè)月，與短程**并用[1mg/（kg?d），維持1個(gè)月，之后在1個(gè)月內(nèi)減量至完全停藥]可以使75%以上的患者再度緩解。

環(huán)孢素A降低腎小球GFR，引起高血壓和腎毒性以及治療后的高復(fù)發(fā)率，使它不適合治療局灶階段性腎小球硬化。

FK506在激素抵抗患者中的療效僅見(jiàn)個(gè)別報(bào)道，患者緩解后亦可復(fù)發(fā)，目前其治療局灶階段性腎小球硬化患者的不良反應(yīng)及劑量和療程仍無(wú)定論。

MMF治療激素抵抗局灶階段性腎小球硬化尚缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。

雷公藤多苷片在局灶階段性腎小球硬化患者的治療中有其獨(dú)特的作用，不僅可用于激素緩解后的維持治療減少?gòu)?fù)發(fā)，鞏固療效；對(duì)激素抵抗患者，或因激素不良反應(yīng)不能接受大劑量治療者，雷公藤多苷片也能使部分患者達(dá)到完全緩解。

局灶階段性腎小球硬化首次糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)后再治無(wú)效者，預(yù)后較差，易進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

在理論上和實(shí)踐中治療局灶階段性腎小球硬化都獲得良好的效果，其機(jī)制是：①減緩腎小球硬化的進(jìn)展速度；②降低發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性，使蛋白尿在1～3g/d的患者發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋白尿超過(guò)3g/d者危險(xiǎn)性下降＞65%；③降低蛋白尿，減少尿蛋白＞45%；④降低血壓，避免高血壓帶來(lái)腎臟進(jìn)一步損害。

降脂治療

脂質(zhì)代謝異常參與本病的發(fā)病過(guò)程，降脂治療可干預(yù)局灶階段性腎小球硬化病程，達(dá)到延緩腎小球硬化和疾病進(jìn)展之目的。血脂恢復(fù)正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險(xiǎn)性。

　抗凝、抗血栓

改變腎小球局部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機(jī)制介導(dǎo)的腎小球硬化，從而減緩本病進(jìn)展。同時(shí)對(duì)腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防止作用。