歐盟委員會(huì)（EC）近日批準(zhǔn)了ipilimumab（Yervoy,施貴寶）治療晚期黑色素瘤（不可切除或轉(zhuǎn)移性）的一線治療。從歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)ipilimumab治療既往經(jīng)治過(guò)的晚期黑素瘤患者到這次批準(zhǔn)共歷經(jīng)2年的時(shí)間。 “ipilimumab是目前唯一可以對(duì)經(jīng)治的晚期黑色素瘤有效的藥物，結(jié)果在一項(xiàng)隨機(jī)的3期臨床試驗(yàn)中證實(shí)。”德國(guó)埃森大學(xué)醫(yī)院的Dirk Schadendorf教授如是說(shuō)。
 

    ipilimumab的推薦方案為：3mg/Kg,靜脈給藥超過(guò)90分鐘，每3周1次，共4個(gè)周期。

    “對(duì)歐洲很多未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，批準(zhǔn)ipilimumab一線治療都是一重要新聞。盡管在晚期黑色素瘤一線治療方面取得了一些進(jìn)展，許多患者仍然存在著較高未被滿足的改善生存的需要。”施貴寶公司歐洲總裁Ron Cooper在新聞聲明。

    根據(jù)最近在歐洲癌癥大會(huì)提出的4846例患者進(jìn)行匯總分析，一些ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者10年后仍然存活。“這與僅僅幾年前的黑色素瘤治療相比，是一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)變。”來(lái)自波士頓Dana-Farber癌癥研究所的Stephen Hodi教授在該次會(huì)議上表示。

    據(jù)ECC會(huì)議公布的一項(xiàng)最新研究數(shù)據(jù)顯示，新型免疫調(diào)節(jié)劑Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治療方面療效顯著。來(lái)自波士頓Dana-Farber癌癥中心的Stephen Hodi教授稱一些使用Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者的生存期已超過(guò)十年。

    Hodi博士開展了一項(xiàng)納入4846名黑色素瘤患者的匯總分析，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示總生存期已進(jìn)入平臺(tái)期：有21%到22%的患者生存期為3年，有17%的患者生存期超過(guò)7年并存活至今，隨訪患者中生存年數(shù)最久的為9.9年。

    他提到，在ipilimumab被應(yīng)用于臨床之前，對(duì)晚期黑色素瘤的患者常規(guī)給予化療及干擾素治療，生存期通常按月計(jì)算，多在6至18個(gè)月，平均為10至11個(gè)月，時(shí)間長(zhǎng)短多取決于疾病本身。以往的化療方法對(duì)患者病情改善很小，治愈更是無(wú)從談起，一些已過(guò)世的黑色素瘤患者獲得了所謂的永久解脫，但現(xiàn)在仍有很多患者在同腫瘤作斗爭(zhēng)，這是無(wú)法改變的事實(shí)。

    黑色素瘤的治療手段在幾年內(nèi)發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變。Ipilimumab的應(yīng)用意味著我們臨床大夫可以開始告知患者黑色素瘤經(jīng)治療可以轉(zhuǎn)化為一種慢性疾病，這在幾年前幾乎是無(wú)法想象的。

    Ipilimumab于2011年在歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)上市。這種新型藥物并不直接作用于癌癥本身而是通過(guò)影響免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。它的作用靶點(diǎn)是一種存在于T細(xì)胞表面起抑制作用的蛋白——細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4），Ipilimumab通過(guò)阻斷這種抑制效應(yīng)使T細(xì)胞功能恢復(fù)從而攻擊癌細(xì)胞。治療方案以三個(gè)月為一療程分四次注射給藥，對(duì)于一些患者可根據(jù)情況給予再次治療和/或維持治療。

    對(duì)一些患者來(lái)說(shuō)，該藥物療程雖短但可以充分活化免疫系統(tǒng)并使其維持在一個(gè)新的平衡狀態(tài)，是一種“盡管腫瘤細(xì)胞尚存，但均在免疫系統(tǒng)的監(jiān)控之內(nèi)”的穩(wěn)態(tài)，Hodi教授解釋道。

    來(lái)自匯總分析的相關(guān)數(shù)據(jù)

    回顧性匯總分析中收納的數(shù)據(jù)來(lái)自參與該藥上市后的臨床試驗(yàn)（n=1861）和上市前的擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的患者（n=2985）。

    研究對(duì)象包括既往接受過(guò)治療的患者（n=1257）和未接受治療（n=604）的患者，分別給予不同的ipilimumab治療方案。大多數(shù)患者的給藥劑量為3mg/kg（n=965）或10mg/kg（n=706）。每三周給予4個(gè)單位的ipilimumab,對(duì)于可以耐受的患者還給予了再次治療或維持治療。

    Hodi教授說(shuō) “平臺(tái)期從第三年起可持續(xù)至第十年，藥物劑量（3或10mg/kg）、患者既往的治療史及維持劑量等因素對(duì)生存期都沒(méi)有影響。但他強(qiáng)調(diào)由于這并非隨機(jī)對(duì)照研究，因此無(wú)法由此直接得出結(jié)論。

    專家觀點(diǎn)：

    一、黑色素瘤方面的專家AlexanderEggermont教授（Gustave Roussy研究所綜合癌癥中心主任，ECCO前任主席）評(píng)價(jià)稱”該匯總分析顯示ipilimumab可長(zhǎng)期控制黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者的病情。

    他在報(bào)告中特別提到ipilimumab的有效率很低，只有10%至15%,但在一些患者中僅給予小劑量即可帶來(lái)生存期的明顯延長(zhǎng)：“其中17%至25%的患者生存期超過(guò)3至10年。”

    他補(bǔ)充說(shuō)當(dāng)這些患者的“免疫系統(tǒng)被有效重啟后可使殘余癌灶的進(jìn)展在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)得以控制，臨床治愈這一說(shuō)法終于得以實(shí)現(xiàn)。”他推測(cè)隨著抗PD1/PDL1單克隆抗體的發(fā)展，生存期在將來(lái)會(huì)有明顯改善。

    二、身為FRCP及英國(guó)Royal Marsden醫(yī)院首席顧問(wèn)的Martin Gore教授在討論中對(duì)一些觀點(diǎn)不能認(rèn)同。他說(shuō)既往未接受治療與接受過(guò)治療的患者的生存率存在差異，其三年生存率分別為26% vs 21%,藥物劑量為3mg/kg與10mg/kg的患者間也存在差異，其三年生存率分別為21% vs 24%.

    Gore教授對(duì)匯總分析中的各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提出了意見(jiàn)并稱擴(kuò)大臨床試驗(yàn)其實(shí)是種對(duì)“實(shí)際情況”的模擬。

    Gore教授評(píng)價(jià)說(shuō)“現(xiàn)在的生存期與以前相比有了顯著延長(zhǎng)，當(dāng)生存期達(dá)到3年時(shí)，可以認(rèn)為已度過(guò)了危險(xiǎn)期，”他稱贊ipilimumab“為一些患者提供了治愈的可能。”然而，他也提醒大家注意ipilimumab并不是首個(gè)用于黑色素瘤的免疫療法，在此之前的IL-2用于臨床已有二十年之久，一項(xiàng)關(guān)于IL-2的薈萃分析顯示其3年生存率為15%.

    Gore教授強(qiáng)調(diào)免疫療法對(duì)于BRAF抑制劑（約有50%的患者腫瘤表現(xiàn)為BRAF陽(yáng)性）等靶向治療方法并不構(gòu)成威脅。他說(shuō)“我們應(yīng)該考慮如何將兩者聯(lián)合用于臨床治療。”