J Clin Oncol 近期發(fā)表了一項(xiàng)研究：晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱的誘導(dǎo)化療后，吉西他濱或厄洛替尼維持治療的一項(xiàng)隨機(jī)、III期、安慰劑對(duì)照臨床研究。（J Clin Oncol 2012 Oct 1;30（28）：3516-24 ）

    研究內(nèi)容：

    本項(xiàng)III期臨床研究，目的是為了觀察晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，在接受了吉西他濱聯(lián)合順鉑的誘導(dǎo)化療后，繼續(xù)接受吉西他濱或交叉到接受厄洛替尼與觀察組對(duì)比，是否能夠改善臨床結(jié)果。

    834名未經(jīng)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受了一線吉西他濱聯(lián)合順鉑的治療，464名患者4周期治療后未發(fā)生進(jìn)展或者毒性不可耐受，納入到本項(xiàng)研究。

    患者被隨機(jī)分配到三組：

    1、觀察組，治療間歇不接受進(jìn)一步治療直到病情進(jìn)展（N=155）

    2、吉西他濱組（1250 mg/m2,d1,d8,3周為1周期）（N=154）

    3、厄洛替尼組（150 mg /天）（N=155）。

    在疾病發(fā)生進(jìn)展后，所有三組患者都將接受培美曲塞（500mg/m2,d1,每隔21天）為預(yù)定的第二線治療。研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）。

    結(jié)果顯示：與觀察組相比，另外兩個(gè)治療組的PFS都有顯著的延長，吉西他濱組（中位PFS,3.8 V 1.9個(gè)月，HR 0.56,95%CI,0.44 - 0.72; P <0.001）和厄洛替尼組（中位PFS,2.9 V1.9個(gè)月； HR 0.69,95%CI,0.54-0.88; P = 0.003），各臨床亞組的獲益是一致的。這兩種維持治療都沒有帶來總生存期（OS）的顯著改善；患者接受二線培美曲塞治療或是身體狀態(tài)評(píng)分為0的時(shí)候，能夠有更好的獲益。探索性分析表明：對(duì)于誘導(dǎo)化療的有效率可能會(huì)影響吉西他濱組的OS獲益。吉西他濱和厄洛替尼維持治療耐受性良好，沒有意外的不良事件發(fā)生。

    對(duì)于接受吉西他濱聯(lián)合順鉑作為一線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，吉西他濱的維持治療和厄洛替尼的交叉維持治療能夠顯著降低疾病進(jìn)展，對(duì)于誘導(dǎo)化療的反應(yīng)可能會(huì)影響維持治療的OS獲益。

    專家視點(diǎn)：

    雖然這篇文獻(xiàn)剛發(fā)表于JCO,但因?yàn)樗呀?jīng)在2010年在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議中，由Pérol教授和他的同事報(bào)道，所以很多內(nèi)容已經(jīng)被忽視。然而，Howard （Jack） West教授針對(duì)這項(xiàng)研究，找出了四個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，闡述了對(duì)這項(xiàng)研究的觀點(diǎn)。
 

    Howard （Jack） West教授

    目前的這種Perol試驗(yàn)規(guī)模并不大，每組略多于150位患者。同時(shí)存在這樣一個(gè)事實(shí)：約20%的患者是鱗狀非小細(xì)胞肺癌，他們幾乎不能從二線化療藥物培美曲塞的治療中獲得緩解，除去這些限制，從這項(xiàng)研究中我發(fā)現(xiàn)了4個(gè)有指導(dǎo)意義的關(guān)鍵點(diǎn) :

    1）盡管該試驗(yàn)沒有將兩種維持劑量治療方案進(jìn)行嚴(yán)格意義上的對(duì)照，但是這兩種方案組和正?？刂平M的對(duì)照得出了這樣一個(gè)結(jié)論：維持劑量方案的持續(xù)治療效果不比一線化療藥物治療4周期后引用新的治療方案差。吉西他濱維持劑量的持續(xù)療法正驗(yàn)證了這個(gè)事實(shí)。吉西他濱這種藥不像用于替代治療的厄洛替尼，厄洛替尼已經(jīng)被美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)和認(rèn)可。

    2）對(duì)于病情沒有進(jìn)展的患者，一線化療方案的非鉑類化療藥物的治療效果在治療4個(gè)周期后沒有完全耗盡，PARAMOUNT試驗(yàn)也同樣報(bào)道了這樣的結(jié)果（Lancet Oncol 2012 Mar;13（3）：247-55 ），吉西他濱驗(yàn)證了對(duì)先前治療有緩解的患者有越來越好的累加療效。

    3）生存獲益的缺失似乎和這個(gè)事實(shí)有關(guān)：絕大多數(shù)患者在一線藥物治療隨后就接受了活性劑的治療（如培美曲塞），使維持劑量方案治療的效果大大降低。這并不是一個(gè)巧合：維持劑量方案的試驗(yàn)組證明了，生存率是作為維持劑量試驗(yàn)組和其他多種試驗(yàn)中的控制組之間積極的救助性治療的不平衡交付的一個(gè)特點(diǎn)。在試驗(yàn)中顯示了總生存期獲益，我強(qiáng)烈懷疑：如果所有在一線藥物治療后有一個(gè)治療間歇期的患者即使隨后就接受了和維持劑量治療組相同的治療，他們的總生存期獲益也會(huì)下降。

    4）吉西他濱證明了它和厄洛替尼的不同。我們也可以關(guān)注這樣的試驗(yàn)：在一線化療藥物（卡鉑或吉西他濱）后立即或延遲使用多西紫杉醇（J Clin Oncol 2009 Feb 1;27（4）：591-8 ），總生存期有2.6個(gè)月的不同，差異幾乎沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.08,維持劑量方案治療的試驗(yàn)組數(shù)據(jù)和一些美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)的和廣泛市場化治療的方案的數(shù)據(jù)具有可比性。我們所嘗試的治療方案很符合FDA的標(biāo)準(zhǔn)，但是，對(duì)目前實(shí)際的數(shù)據(jù)的檢測(cè)使我們意識(shí)到：FDA所認(rèn)可的治療方案的選擇很大程度上依賴于市場消瘦的利益，而不是數(shù)據(jù)的支撐。但臨床療效的評(píng)估往往促使一個(gè)資深的腫瘤學(xué)家考慮選擇吉西他濱或多西紫杉醇的維持治療。

    總的來說，對(duì)幾種藥物的歸納可得出維持劑量方案治療的標(biāo)準(zhǔn)，而且持續(xù)或替代維持治療的療效是相當(dāng)?shù)?。此外，如果患者接受了后續(xù)的有效治療，那之前維持劑量治療的療效很有可能會(huì)降低。維持劑量方案治療的主要優(yōu)點(diǎn)是：患者可以從遠(yuǎn)期治療中獲益——換句話說，一線化療藥物治療后獲得部分緩解或疾病穩(wěn)定的患者，可以采取此種治療方案。