近日來自瑞士蘇黎世大學的研究人員在癌癥研究中發(fā)現(xiàn)了一種可保護癌細胞耐受化療的細胞剎車，基于這一研究發(fā)現(xiàn)他們可以驗證出哪種藥物治療可能對癌癥無效。相關研究成果發(fā)表在《自然—結(jié)構(gòu)與分子生物學》（Nature Structural and Molecular Biology）雜志上，為推動開發(fā)出有前景的治療奠定了分子基礎。

    盡管許多抗癌藥物已在臨床上使用了數(shù)十年，然而對于它們的作用模式卻仍不清楚。新研究結(jié)果對過去認為的并通過實驗支持的關于化療藥物拓撲異構(gòu)酶（Topoisomerase）I抑制劑喜樹堿（Camptothecin）及衍生物的作用機制提出了質(zhì)疑。

    問題：緊急細胞剎車制約了療效

    長期以來，top1抑制的毒性作用被歸因為其造成了雙鏈DNA斷裂，導致了不可逆的DNA復制停滯。蘇黎世大學分子癌癥研究所Massimo Lopes教授領導的研究小組現(xiàn)在確定了癌細胞保護自身對抗Top1抑制劑引起的損傷的機制。利用電子顯微鏡，研究人員證實Top1抑制劑導致DNA復制過程中形成的復制叉發(fā)生了結(jié)構(gòu)重建，形成了“反轉(zhuǎn)”的復制叉，或“雞腳（chicken-foot）”樣的結(jié)構(gòu)。復制叉的這種重塑為癌細胞提供了時間修復損害的DNA，因而能夠防止不同程度細胞毒性染色體斷裂。

    Massimo Lopes 對研究結(jié)果發(fā)表評論說：“直到現(xiàn)在，假定的Top1抑制劑的作用機制可比作火車疾馳向一個障礙物，如果沒有剎車就會不可避免地最終發(fā)生脫軌。我們現(xiàn)在發(fā)生了這種緊急剎車，細胞通過激活自身保護其耐受這些抑制劑。”對這一研究作出重要貢獻的Arnab Ray-Chaudhuri表示：“由于發(fā)現(xiàn)了這一機制，我們現(xiàn)在了解了為什么這些藥物化療效果通常不如預期的原因。”

    在很多年前科學家們就假定過這樣的DNA結(jié)構(gòu)的存在，然而目前只有Lopes的研究小組在人類細胞中證實了這一點。

    解決方案：使緊急剎車失效

    新研究發(fā)現(xiàn)揭示了一個有趣的巧合：近期作為新型癌癥治療潛在靶點引起廣泛關注的，被證實與聚ADP核糖聚合酶（PARPS）重構(gòu)有關的一個酶家族可以拉動這一緊急剎車。PARP抑制劑可以提高癌細胞對損傷DNA的不同藥物包括Top1抑制劑的敏感性。新研究揭示了原因：PARP抑制劑阻礙了復制叉的反轉(zhuǎn)，提高了Top1抑制劑引起的染色體斷裂數(shù)。Massimo Lopes和他的研究團隊因此為臨床觀察結(jié)果提供了清楚的分子基礎，并為推動有前景的治療鋪平了道路。

    Massimo Lopes的研究小組目前正在研究其他類型的化療藥物是否激活了相同或相似的機制，哪些細胞因子參與了這一分子“緊急剎車”。其目標是鑒別出這一機制不活躍的腫瘤，或通過藥物抑制這一機制以改善化療的效果。