淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國(guó)大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細(xì)胞性活動(dòng)比如細(xì)胞凋亡，血管生成和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的基因和分子機(jī)制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對(duì)轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對(duì)引發(fā)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對(duì)其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對(duì)其進(jìn)行編譯，希望對(duì)讀者有所幫助。（文獻(xiàn)參考）【B細(xì)胞受體信號(hào)復(fù)合物】

    B細(xì)胞受體（BCR）功能單元是由抗原特異性免疫球蛋白偶聯(lián)于異二聚體組成，該異二聚體由CD79A和CD79B亞基組成，它們通過(guò)與抗原的接觸，招募下游激酶和其他共**分子，促進(jìn)免疫應(yīng)答。Src 家族激酶（SFK）、脾酪氨酸激酶（SYK）、布魯斯酪氨酸激酶（BTK）和PI3K 是BCR的主要下游激酶，通過(guò)激活這些激酶，最終導(dǎo)致 NF-κB、MAPK、活化T細(xì)胞核因子（NFAT）和RAS通路的活化。在許多淋巴瘤中都發(fā)現(xiàn)了BCR的信號(hào)失控，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制該信號(hào)，可抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖、導(dǎo)致其凋亡。這樣的研究結(jié)果，促使研究者設(shè)計(jì)了針對(duì)BCR下游激酶的小分子抑制劑。許多抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，本綜述僅討論其中幾個(gè)。詳細(xì)了解各種激酶對(duì)各類淋巴瘤的作用，對(duì)設(shè)計(jì)合理的治療方案至關(guān)重要。因此，我們推薦參閱Young等人的綜述【文獻(xiàn)參考】。

    在臨床前實(shí)驗(yàn)中，**BCR導(dǎo)致促生存信號(hào)AKT的依賴SYK式活化。在NHL鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制SYK導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并且會(huì)干擾BCR介導(dǎo)的生存通路，這項(xiàng)研究認(rèn)為SYK為一個(gè)潛在的作用靶點(diǎn)。Fostamatinib是第一代口服的SYK抑制劑，有望應(yīng)用于淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療。

    在對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病的I/II期臨床試驗(yàn)中，200mg的Fostamatinib可使彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療非霍奇金淋巴瘤的完全緩解率達(dá)到20%,套細(xì)胞淋巴瘤的完全緩解率達(dá)到11%,濾泡細(xì)胞淋巴瘤的完全緩解率達(dá)到10%,慢性淋巴細(xì)胞白血病的緩解率達(dá)到55%.布魯斯酪氨酸激酶不僅對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤有效，對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤同樣有抑制作用。

    Ibrutinib （PCI-32765）是批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療藥物，在其單用治療r/rB-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的一期臨床試驗(yàn)中，研究者使用了兩種不同的劑量方案。第一個(gè)方案是用藥28天，休息一周，而第二個(gè)方案是持續(xù)用藥。其中50個(gè)可評(píng)估患者的總體緩解率為60%,其中16%達(dá)到完全緩解，中位無(wú)進(jìn)展生存期是13.6個(gè)月，包括最高劑量為12.5mg/kg的治療方案在內(nèi)，兩種用藥方案的副作用都是患者可以接受的。由于該通路也與其他淋巴瘤的發(fā)病相關(guān)，所以該藥對(duì)其他非霍奇金淋巴瘤的療效也在臨床試驗(yàn)中。

    在一項(xiàng)最終導(dǎo)致ibrutinib被批準(zhǔn)用于 r/r套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，該藥的用量為560mg/天，患者的總體緩解率達(dá)68%,在中位為18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，完全緩解率達(dá)21%. 中位無(wú)病生存期為 13.9個(gè)月，而中位總生存期在觀察結(jié)束時(shí)尚未達(dá)到，預(yù)計(jì)為18個(gè)月。相似的研究表明，該藥可使71%的r/r 慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的總體緩解率達(dá)到 71%.這項(xiàng)研究中，預(yù)計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率分別達(dá)到75%和83%.

    這項(xiàng)研究加速了批準(zhǔn)其用于至少一種以上一線療法失敗的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Ibrutinib單一療法治療 r/r彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，完全或部分緩解率可達(dá)22%,但GCB型比較，**型緩解率更高?？傮w而言，該藥的耐受性好，副作用非常小?？傊@些臨床研究表明，Ibrutinib治療B細(xì)胞惡性腫瘤有很好的前途，其靶向淋巴瘤異?；罨返某晒褪呛芎玫睦C。

    【蛋白激酶C抑制劑】

    如上所述，蛋白激酶C是B細(xì)胞受體信號(hào)通路的下游蛋白。這些蛋白通過(guò)活化 NF-κB通路，使得惡性淋巴細(xì)胞獲得生存優(yōu)勢(shì)。免疫組織化學(xué)和基因檢測(cè)分別發(fā)現(xiàn)，PKC-β高表達(dá)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，即使是應(yīng)用化學(xué)免疫療法，其生存率仍很低。因此，研究者研發(fā)出enzastaurin和sotrastaurin等PKC抑制劑，這些藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。Enzastaurin能夠抑制淋巴瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，并能降低血管新生。在對(duì)r/r 型套細(xì)胞淋巴瘤的II期研究中發(fā)現(xiàn)，enzastaurin可以使27%患者的無(wú)進(jìn)展生存大于6個(gè)月。

    在另外一個(gè) II期研究中，給予經(jīng)病理確診為1或2級(jí)的III/IV期淋巴瘤患者為期小于等于三年的enzastaurin治療，每天劑量500 mg,直至疾病進(jìn)展。在進(jìn)行治療的58名患者中，25.9% 的患者部分緩解，3.4%的患者完全緩解。相關(guān)分析表明， PKC-β2低表達(dá)與緩解率和無(wú)進(jìn)展生存相關(guān)，因此，認(rèn)為PKC-β2可以作為預(yù)測(cè)患者對(duì) enzastaurin反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志。

    盡管如此，在III期臨床中，對(duì)于已經(jīng)R-CHOP方案治療獲得完全緩解的高危組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，給予enzastaurin作為維持療法，卻不能給患者帶來(lái)任何好處，其治療效果與安慰劑無(wú)異。Enzastaurin維持療法不能改善患者的無(wú)疾病生存、無(wú)事件生存和總體生存。因此，仍需進(jìn)行更多的研究，以確定該藥在淋巴瘤的最佳使用時(shí)機(jī)。

    【結(jié)論】

    淋巴瘤是一組受不同的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、表觀遺傳學(xué)修飾和異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制的異質(zhì)性疾病。隨著對(duì)淋巴瘤病理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)病、決定淋巴瘤預(yù)后和成為其治療靶點(diǎn)的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常逐漸被發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)使得藥物的發(fā)展，從細(xì)胞毒藥物重新定位為生物學(xué)制劑，許多這樣的制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并有望重新定義腫瘤的治療模式（圖3）。   

    那些直接或間接以細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白為靶點(diǎn)的藥物，已經(jīng)顯示出顯著的抗增殖活性；而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑則能夠抑制異常增生的血管，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且其抑制效果具有腫瘤特異性，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)殺傷作用。以B細(xì)胞受體信號(hào)通路為靶向的藥物，促成研究者從分子生物學(xué)角度重新定義淋巴瘤的分類，并給患者提供更多的治療機(jī)會(huì)。表觀遺傳學(xué)修飾和免疫調(diào)制藥物，代表了完全不同的腫瘤治療策略，這些化合物具有利用和恢復(fù)機(jī)體本身具有的控制腫瘤細(xì)胞的能力?？傊@些藥物的研制代表了腫瘤治療區(qū)域的變遷。

    【展望】

    越來(lái)越多的促進(jìn)腫瘤生存和化療耐藥遺傳學(xué)和分子生物學(xué)事件逐漸被研究者發(fā)現(xiàn)，這些改變往往導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤的預(yù)后不良。以這些異常為靶點(diǎn)的新型制劑，有可能改變腫瘤的命運(yùn)。盡管我們對(duì)淋巴瘤的了解逐漸深入，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到真正掌握。雖然很多藥物單一用藥已經(jīng)顯示出有效性，但其全部的潛能尚有待開(kāi)發(fā)。采取以機(jī)體冗余的信號(hào)通路和反饋環(huán)為靶點(diǎn)的藥物，與現(xiàn)有的藥物聯(lián)合應(yīng)用，將有助于全面利用這些生物學(xué)制劑。

    盡管目前的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但鑒定出決定不同療法預(yù)后的標(biāo)志仍是我們需要關(guān)注的關(guān)鍵問(wèn)題。發(fā)現(xiàn)決定預(yù)后的生物許標(biāo)志，有助于更好的了解疾病的生物學(xué)過(guò)程、腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及耐藥機(jī)制。在這個(gè)經(jīng)濟(jì)緊縮的年代，日益增多的醫(yī)療支出，對(duì)在臨床工作中發(fā)現(xiàn)決定預(yù)后的標(biāo)志提出了挑戰(zhàn)。

    編譯自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2