他汀類(lèi)藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防均有明確的研究證據(jù)。以往指南一直根據(jù)不同危險(xiǎn)分層的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)。而美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）2013年指南中推薦所有臨床確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSVCD）患者首先選擇強(qiáng)化劑量他汀，并認(rèn)為目前關(guān)于以LDL-C為靶目標(biāo)的研究證據(jù)并不充分。指南公布后，引發(fā)了關(guān)于劑量尤其是強(qiáng)化劑量的討論。究竟強(qiáng)化劑量他汀在常規(guī)劑量基礎(chǔ)上能給患者帶來(lái)多少更多獲益？有必要對(duì)不同強(qiáng)度他汀比較的研究進(jìn)行分析和解讀。

    一、強(qiáng)化他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)

    1.穩(wěn)定性冠心病的研究證據(jù)

    有3項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、多中心臨床研究評(píng)價(jià)了高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度他汀在穩(wěn)定性冠心病患者的療效。

    ***研究主要目的是評(píng)價(jià)對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，LDL-C控制在1.9mmol/L與2.6mmol/L比較是否能降低心血管病事件。入選的患者近60%有心肌梗死病史，所有患者均接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。先予阿托伐他汀10mg口服，LDL-C水平接近2.5mmol/L后，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組（阿托伐他汀80mg）或一般治療組（繼續(xù)口服阿托伐他汀10mg），強(qiáng)化治療組的LDL-C進(jìn)一步下降到2.0mmol/L,主要終點(diǎn)事件也明顯降低（HR=0.78,95%CI 0.69——0.89,P<0.001）。研究結(jié)束時(shí)兩組LDL-C降幅相差24.5%.

    IDEAL研究入選了9689例既往有心肌梗死病史的患者，比較阿托伐他汀80mg/d和常規(guī)劑量辛伐他汀20mg/d.治療過(guò)程中如24周總膽固醇（TC）水平高于4.9mmol/L,辛伐他汀的劑量可以增加到40mg/d;而如LDL-C低于1.0mmol/L,阿托伐他汀可減量到40mg/d.患者基線LDL-C為3.1mmol/L,平均隨訪5年后，強(qiáng)化治療組LDL-C為2.1mmol/L,對(duì)照組為2.6mmol/L,主要終點(diǎn)為主要冠狀動(dòng)脈事件（包括冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.89,95%CI 0.78——1.01,P=0.07），其中強(qiáng)化治療組非致死性心肌梗死明顯降低（6.0%比7.2%,HR=0.83,95%CI 0.71——0.98,P=0.02）。但強(qiáng)化治療組停藥率較高，兩組轉(zhuǎn)氨酶升高分別導(dǎo)致43例（1.0010）和5例（0.1u/o）患者停藥。研究結(jié)束時(shí)兩組LDL-C降幅相差16.4%.

    SEARCH研究入選12064例心肌梗死患者，隨機(jī)接受辛伐他汀80mg或20mg,經(jīng)過(guò)20mg導(dǎo)人期后患者基線LDL-C為2.50mmol/L.兩組間主要終點(diǎn)事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.94,95u/oCI0.88—1.01,P=0.10）。但該研究主要問(wèn)題是研究中患者依從性差，研究結(jié)束時(shí)辛伐他汀80mg組為77010,20mg組為69u/o,該組患者很多服用研究以外的他汀。兩組間LDL-C降幅相差14u/o,并不能完全反映出兩個(gè)劑量的真實(shí)差異。

    2.急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的研究證據(jù)

    PROVE-IT研究入選10d內(nèi)住院的ACS患者，比較強(qiáng)化他汀阿托伐他汀80mg與普伐他汀40mg,主要終點(diǎn)為總死亡、心肌梗死、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、再次血運(yùn)重建和卒中。研究最初設(shè)計(jì)為非劣效，試圖證明普伐他汀不劣于阿托伐他汀。結(jié)果強(qiáng)化治療組明顯優(yōu)于一般治療組，主要終點(diǎn)下降16%（P=0.005），研究主要獲益來(lái)自再次血運(yùn)重建和因心絞痛住院?；颊呋€LDL-C為2.7mmol/L,強(qiáng)化治療組LDL-C達(dá)到1.6mmol/L,一般治療組為2.5mmol/L,兩組間LDL-C降幅相差33%.

    A to Z研究入選了24h內(nèi)發(fā)生胸痛的ACS患者，平均入選時(shí)間3-4d,多數(shù)患者未行PCI.所有患者分為早期強(qiáng)化干預(yù)（辛伐他汀40mg共4個(gè)月，隨后80mg）和延遲一般干預(yù)（安慰劑4個(gè)月，隨后辛伐他汀20mg）。因延遲治療組患者很難人組，終點(diǎn)事件數(shù)僅達(dá)到預(yù)設(shè)的2/3,停藥率為33%,故研究提前終止。兩組間主要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但生存曲線顯示，盡管早期延遲治療組未給予他汀治療，但是兩組前4個(gè)月的事件發(fā)生率相當(dāng)（8.2%比8.1%）。而4個(gè)月后早期強(qiáng)化組主要終點(diǎn)事件明顯下降（6.8%比9.3%）。兩組基線LDL-C為2.9mrnol/L,治療后兩組LDL-C下降幅度相差為14%（2.1mmol/L比1.7mmol/L）。

    回顧上述5項(xiàng)研究，其共同點(diǎn)是均入選了高危冠心病患者，包括ACS或伴有心肌梗死病史的穩(wěn)定性冠心病患者，研究終點(diǎn)均為心血管病事件。不同的是，患者基線膽固醇水平不同，研究終點(diǎn)不同，多數(shù)為心血管死亡和心肌梗死等事件，有些包括不穩(wěn)定性心絞痛和再次血運(yùn)重建。強(qiáng)化組與常規(guī)組治療中LDL-C下降幅度差異不同，***研究和PROVE-IT研究中組間LDL-C下降差異分別為25%和33%,這兩項(xiàng)研究主要終點(diǎn)差異均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    CTT薈萃分析將5項(xiàng)研究中患者基線LDL-C水平按每0.5mmol/L分為5個(gè)組，結(jié)果顯示盡管所有患者均可獲益，但基線LDL-C≥3.0 mmol/L的患者獲益更多。上述強(qiáng)化治療研究的主要研究終點(diǎn)不是全因死亡率，而且研究顯示強(qiáng)化他汀治療也未能減少心血管病死亡，只有非致死性心肌梗死每年下降了0.2%,即強(qiáng)化治療每100例患者治療5年，可以減少1例心肌梗死。

    二、中國(guó)他汀治療的證據(jù)與問(wèn)題

    上述5項(xiàng)高強(qiáng)度他汀研究沒(méi)有入選中國(guó)患者。中國(guó)患者的第一個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究是CCSPS研究，該研究共入選4870例心肌梗死患者，年齡為18——75歲，平均隨訪4.5年。受試者隨機(jī)接受血脂康膠囊常規(guī)劑量（1200 mg/d）或安慰劑，LDL-C基線水平為3.34 mmol/L.結(jié)果與安慰劑組比較，血脂康組LDL-C降低20%,冠心病事件減少45.1%（P<0.001），總死亡危險(xiǎn)降低33%（P=0.0003），兩組LDL-C降幅相差17.6%.

    CHILLAS研究比較強(qiáng)化他?。ò⑼蟹ニ?0——40mg或同等強(qiáng)度他?。┡c中等強(qiáng)度他?。ò⑼蟹ニ?0mg），該研究為前瞻性、多中心、開(kāi)放研究。隨訪2——5年，1355例18——80歲中國(guó)ACS患者人組，患者基線LDL-C平均為2.7 mmol/L.治療3個(gè)月后，兩組LDL-C水平分別下降20.2%和26.6%.強(qiáng)化他汀治療未能明顯降低主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建、缺血性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭惡化住院）。該研究提示中國(guó)ACS患者的基線膽固醇水平較低，他汀劑量加倍后LDL-C水平下降了6.4%,但并沒(méi)有更多臨床事件的獲益。該研究未得到預(yù)期結(jié)果可能原因包括患者基線膽固醇水平低及組間LDL-C下降幅度差別過(guò)小、同等劑量他汀在不同基線膽固醇水平患者中的降脂程度不同、基線水平較低的患者LDL-C下降幅度小。PROVE-IT研究的后續(xù)分析也發(fā)現(xiàn)，基線膽固醇水平在較低水平的患者（LDL-C<3.1mmol/L），強(qiáng)化他汀治療并沒(méi)有明確獲益。

    目前為止中國(guó)患者他汀治療最大規(guī)模的研究為HPS2-THRIVE研究，共入選10932例，所有患者首先接受基礎(chǔ)他汀治療（辛伐他汀40mg或聯(lián)合依折麥布10 mg/d）并將TC控制在3.5 mmol/L以下。中國(guó)患者合并腦血管病、糖尿病、吸煙更多，參加研究前約半數(shù)患者均未接受他汀治療。在他汀治療導(dǎo)人期，73.6%服用辛伐他汀40mg即可使LDL-C達(dá)到1.6 mmol/L,需辛伐他汀聯(lián)合依折麥布者僅占26.4%,而歐洲患者則有62.8%需服用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布。他汀導(dǎo)入期后，中國(guó)患者的平均TC和LDL-C水平較歐洲患者低。中國(guó)患者肝膽不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限3倍的發(fā)生率，中國(guó)為0.24%/年，而歐洲為0.02%/年。中國(guó)患者在接受他汀治療階段的肌病危險(xiǎn)也明顯高于歐洲人群（0.13%年比0.04%/年）。HPS2-THRIVE研究結(jié)果提示中國(guó)患者達(dá)到同樣LDL-C目標(biāo)所需他汀劑量偏低，中國(guó)人對(duì)同等劑量他汀的耐受性較差。

    從大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，強(qiáng)化與常規(guī)劑量他汀比較帶來(lái)的終點(diǎn)差別歸因于LDL-C的降幅差別，應(yīng)接近20%.如***研究，阿托伐他汀80與20mg對(duì)比，很可能是因組間LDL-C差異增加而使終點(diǎn)差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果為陰性的ALLHAT研究中，普伐他汀與常規(guī)治療組LDL-C降幅差異為14%.他汀降低全因死亡率和心血管病死亡率的證據(jù)主要源自常規(guī)劑量。

    膽固醇代謝是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，他汀是膽固醇合成的限速酶，也是目前研究證據(jù)最充分的調(diào)脂藥物。但是，他汀劑量和降膽固醇水平存在“6%效應(yīng)”,劑量加倍，膽固醇水平下降有限，但不良反應(yīng)危險(xiǎn)增加。應(yīng)讓我國(guó)需用他汀的患者及時(shí)用藥，用得起，安全用。強(qiáng)化他汀治療獲益的是基線膽固醇明顯升高的患者，而中國(guó)人群基礎(chǔ)LDL-C水平偏低，多數(shù)在3.4mmol/L以下，因此無(wú)需強(qiáng)化劑量的他汀。中國(guó)患者PCI圍術(shù)期研究也未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀能夠減少心血管事件，未服用過(guò)他汀的NSTE-ACS患者在PCI術(shù)前隨機(jī)給予阿托伐他汀40——80mg或常規(guī)治療，術(shù)后予阿托伐他汀40mg,30d主要心血管病事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.88）。因此，目前缺乏支持中國(guó)人群常規(guī)使用強(qiáng)化劑量的依據(jù)。NLA指南建議治療流程為首先采用中等強(qiáng)度他汀，6周后如未達(dá)標(biāo)再給予強(qiáng)化劑量，如果患者不能耐受他汀，可考慮使用膽酸、膽固醇吸收抑制劑、貝特或煙酸。目前已發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝過(guò)程中合成以外的關(guān)鍵機(jī)制，包括膽固醇吸收和LDL受體降解等，尚需等待有心血管事件為終點(diǎn)的研究結(jié)果。