硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。早在1888年這一現(xiàn)象即被報(bào)告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問(wèn)題日益突出，但確切機(jī)理目前仍未明確。

    硝酸鹽耐藥的特點(diǎn)是重復(fù)給藥后血流動(dòng)力學(xué)和抗心絞痛作用的喪失，需要更高的劑量來(lái)產(chǎn)生相同的治療效果。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù) 24小時(shí)靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，以非耐藥方式口服幾個(gè)劑量的硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯等。靜脈注射、局部用藥和經(jīng)皮應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥 物可在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)耐藥；使用長(zhǎng)效口服硝酸酯類(lèi)、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在1周左右也會(huì)出現(xiàn)明顯的耐藥，這與用藥方案相關(guān)。

    有機(jī)硝酸酯（organic nitrates,以下簡(jiǎn)稱(chēng)硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物之一，盡管臨床應(yīng)用已長(zhǎng)達(dá)百余年，盡管硝酸酯類(lèi)藥物在緩解急性心絞痛癥狀方面的療效是不可否認(rèn)的，但是在臨床上常常會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。

    硝酸酯的耐藥性是困擾臨床使用的最主要問(wèn)題。如何減少耐藥的發(fā)生？除了保證無(wú)硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃度期，是否存在一種替代治療方法呢？

    紐約Albany醫(yī)療中心Devin N. Holden博士對(duì)該問(wèn)題做了解答。

    概 述

    硝酸酯類(lèi)耐藥通常表現(xiàn)為，重復(fù)給藥后（與初次給藥相比）心絞痛癥狀（跑步機(jī)試驗(yàn)）緩解的時(shí)間明顯縮短。硝酸鹽耐藥性的潛在機(jī)制包括自由基的產(chǎn)生（自由基降低了有機(jī)硝酸鹽向一氧化氮的生物轉(zhuǎn)化）以及巰基耗竭（巰基參與硝酸鹽轉(zhuǎn)化為NO過(guò)程）。此外，水鈉潴留引起的容積膨脹也可能參與其中。

    硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長(zhǎng)期使用硝酸酯時(shí)必須采用非耐藥方法給藥。

    如何減少硝酸酯類(lèi)藥物耐藥的發(fā)生？

    間歇給藥法

    間歇給藥法是20年來(lái)避免硝酸鹽耐藥的首選方法。雖然間歇給藥可降低血流動(dòng)力學(xué)影響，但仍有許多不足。除了造成患者潛在的給藥方案混亂及不便外，還可能會(huì)引起血管內(nèi)皮功能障礙惡化和反跳性缺血，以及缺血事件發(fā)生的頻率和強(qiáng)度增加。

    那么減少耐藥情況發(fā)生有哪些更好的替代方法呢？目前正在研究的替代方法包括：抗氧化劑、巰基供體、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻斷劑（ARB） 、卡維地洛、奈必洛爾、肼苯噠嗪和他汀類(lèi)藥物等。

    抗氧化劑和巰基供體

    目前推測(cè)自由基可能造成有機(jī)硝酸鹽的耐藥。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服維生素C可有效改善耐藥；但另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，口服維生素C無(wú)效。上述不同的結(jié)果可能是由于研究設(shè)計(jì)差異造成的，因?yàn)殛?yáng)性試驗(yàn)旨在預(yù)防硝酸鹽耐藥，而陰性試驗(yàn)試圖逆轉(zhuǎn)耐藥。另外的兩項(xiàng)小型研究表明，維生素C口服和動(dòng)脈內(nèi)給藥均能有效改善耐藥。此外，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑維生素E和葉酸可有效預(yù)防硝酸鹽耐藥。

    巰基供體如N-乙酰半胱氨酸和L-甲硫氨酸，可降低耐藥。但二者可能會(huì)增強(qiáng)硝酸鹽的作用而不是降低其耐藥。

    ACEI和ARB類(lèi)藥物

    通過(guò)部分干預(yù)抗調(diào)節(jié)機(jī)制，包括水鈉潴留（可能通過(guò)RAS系統(tǒng)介導(dǎo)）引起的容積膨脹。相關(guān)的臨床研究結(jié)果差異很大，包括存在陽(yáng)性和陰性結(jié)果。

    卡維地洛和奈必洛爾

    兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，卡維地洛具有抗氧化性能，可減少連續(xù)治療引起的耐藥，結(jié)果相當(dāng)令人信服。盡管這兩項(xiàng)試驗(yàn)得出了有利的結(jié)果，但其他研究者無(wú)法重復(fù)報(bào)告的結(jié)果，并對(duì)他們的研究結(jié)果提出質(zhì)疑。值得注意的是，具有抗氧化和NO介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用的奈必洛爾，不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，并可能降低硝酸酯類(lèi)耐藥。

    肼苯噠嗪

    肼苯噠嗪可能作為一種抗氧化劑來(lái)減緩硝酸酯類(lèi)藥物耐藥性的出現(xiàn)。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究了肼苯噠嗪對(duì)硝酸酯類(lèi)耐藥的影響，但得出的結(jié)果相反。這兩項(xiàng)研究對(duì)充血性心臟衰竭（CHF）患者隨機(jī)分組，均給予進(jìn)行硝酸酯類(lèi)藥物治療，同時(shí)一組給予肼苯噠嗪治療，另一組不給予肼苯噠嗪。陰性研究為長(zhǎng)期（7天）透皮硝酸酯類(lèi)藥物治療，陽(yáng)性研究為短期（24小時(shí)）持續(xù)靜脈滴注硝酸酯類(lèi)藥物。研究設(shè)計(jì)差異可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

    肼苯噠嗪聯(lián)合硝酸酯類(lèi)藥物治療CHF患者的研究都重點(diǎn)關(guān)注了臨床療效，并沒(méi)有考慮使用固定劑量的硝酸酯類(lèi)藥物過(guò)程中出現(xiàn)耐藥性的可能。

    他汀類(lèi)藥物

    動(dòng)物研究已經(jīng)表明，他汀類(lèi)藥物可以預(yù)防硝酸鹽耐藥。一項(xiàng)有前景的人體研究證實(shí)了這一結(jié)果，健康志愿者使用阿托伐他汀后可減少耐藥的出現(xiàn)。

    結(jié)論和臨床意義

    硝酸酯類(lèi)耐藥是心絞痛和急性冠脈綜合癥治療中的挑戰(zhàn)性問(wèn)題。以往的研究尚未提供一種令人信服的解決方案，或者是得出相矛盾的結(jié)果，或者是研究納入的樣本量有限而不能得出具體的建議。

    此外，避免或緩解硝酸酯類(lèi)耐藥的替代方案研究，使用的是血流動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)，而不是臨床終點(diǎn)指標(biāo)，所以他們的結(jié)果很難轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。

    因此，無(wú)硝酸酯濃度期仍是預(yù)防硝酸鹽耐藥的普遍要求，并且硝酸酯類(lèi)藥物仍為一線用藥以保持控制癥狀。但是對(duì)于在無(wú)硝酸酯濃度期仍反復(fù)出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的患者， 在硝酸酯類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上嘗試一種替代方案并非不合理。在這種情況下，應(yīng)確認(rèn)持續(xù)療效。

    編譯自：Are Nitrate-Free Intervals Really Needed? medscape.October 11, 2013.

    知識(shí)鏈接：預(yù)防耐藥性的常用方法——《硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》推薦

    預(yù)防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：

    （1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時(shí)的無(wú)藥期。

    （2）每天使用12小時(shí)硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。

    （3）偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時(shí)的無(wú)硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃度期（nitrate low interval），給藥方法可參考表1.上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。

    （4）有研究表明，巰基供體類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對(duì)預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)這些又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。 在無(wú)硝酸酯覆蓋的時(shí)段可加用β受體阻滯劑，Ca2+拮抗劑等預(yù)防心絞痛和血管效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時(shí)舌下含服硝酸甘油等終止發(fā)作。