前言：
    肝癌為世界最常見確診癌癥類型之一。而肝細(xì)胞癌(HCC)則占全球肝臟癌癥發(fā)病量的70%至85%。慢性乙肝病毒(HBV)感染仍是世界HCC發(fā)病的主要 誘因。HCC為一種高致死性惡性腫瘤。根治性肝臟切除仍為根治性治療的主流手段。目前針對(duì)晚期HCC的主要治療手段射頻消融(RFA)、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓 塞術(shù)(TACE)、經(jīng)皮乙醇注射(PEI)及索拉非尼。手術(shù)切除適用于非肝硬化患者以及肝臟功能保持良好的肝硬化患者。然而，約有70%的患者會(huì)在肝臟切 除術(shù)后5年出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)成為改善手術(shù)患者預(yù)后的一個(gè)主要障礙。

研究要點(diǎn)：
    旨在研究核苷/核苷類似物治療對(duì)乙肝病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。
    兩階段縱向研究，第一階段針對(duì)非隨機(jī)干預(yù)隊(duì)列評(píng)估NA治療對(duì)接受手術(shù)治療乙肝病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后情況的影響；第二階段為隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證第一階段結(jié)果。
    核苷/核苷類似物治療可有效恢復(fù)患者肝臟功能，降低HBV-HCC復(fù)發(fā)率并改善術(shù)后患者生存。

    鄰近部位肝組織的Ct-HBx表達(dá)水平可作為抗病毒治療組患者RFS不佳的顯著預(yù)測(cè)因素，但核苷/核苷類似物治療可能并不會(huì)對(duì)Ct-HBx帶來(lái)的潛在HCC促進(jìn)作用產(chǎn)生影響乙肝病毒(HBV)相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)患者的手術(shù)預(yù)后情況較差。但目前核苷/核苷類似物(NA)治療對(duì)患者預(yù)后的影響尚不完全透徹。對(duì)此，我國(guó)第二軍醫(yī)大學(xué)的曹廣文教授等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，通過(guò)包括一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)在內(nèi)的兩階段縱向研究，評(píng)價(jià)了NA治療對(duì)HBV-HCC患者手術(shù)預(yù)后情況的影響。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表于2013年9月3日在線出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JournalofClinicalOncology)上。

    該研究共招募了780例接受了根治性肝臟切除治療的患者(其中RCT163例)?？共《窘M患者在術(shù)后接受了拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療。研究人員通過(guò)免疫組化法，對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行了HBVX蛋白羧基端氨基酸缺失(Ct-HBx)檢驗(yàn)。
    該研究發(fā)現(xiàn)，在非隨機(jī)隊(duì)列中，高病毒載量(≥104拷貝/mL)可作為不佳的總生存率與無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)預(yù)測(cè)因素，而抗病毒治療可顯著改善患者上述兩種生存率。根據(jù)對(duì)RCT進(jìn)行的多變量Cox分析結(jié)果，抗病毒治療可顯著降低HCC復(fù)發(fā)率以及與HCC相關(guān)的死亡率，其風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為0.48及0.26。與對(duì)照組患者相比，接受抗病毒治療患者的早期復(fù)發(fā)率以及術(shù)后6個(gè)月時(shí)的肝臟功能均得到顯著改善。與未恢復(fù)肝臟功能的患者相比，肝臟功能得到改善患者的2年RFS較高。鄰近部位肝組織的Ct-HBx表達(dá)水平可作為抗病毒治療組患者不佳RFS的顯著預(yù)測(cè)因素。
    曹教授等人認(rèn)為，盡管NA治療可能并不會(huì)對(duì)Ct-HBx潛在帶來(lái)的HCC促進(jìn)作用產(chǎn)生影響，但可有效恢復(fù)患者肝臟功能，降低HBV-HCC復(fù)發(fā)率并改善術(shù)后患者生存。這一效果需通過(guò)多中心臨床III期RCT予以驗(yàn)證。

研究背景：

    對(duì)于HBV相關(guān)的HCC(HBV-HCC)，高病毒復(fù)制狀態(tài)及其相關(guān)的Ishak感染評(píng)分狀況為不良術(shù)后結(jié)局的最重要預(yù)測(cè)因素。持續(xù)性HBV抑制與較長(zhǎng)的生存期有關(guān)。接受部分肝臟切除治療的HBV-HCC患者常出現(xiàn)HBV再激活，因而HBV再激活可能對(duì)術(shù)后患者的生存產(chǎn)生影響。術(shù)后抗病毒治療有望降低患者病毒載量，減輕肝臟感染情況，從而改善術(shù)后患者的預(yù)后情況。

    通過(guò)阿爾法干擾素(IFN-α)進(jìn)行抗病毒治療可改善丙肝病毒(HCV)或HCV-HCC患者手術(shù)預(yù)后。IFN-α可有效用于HCV感染治療以及B基因型HBV感染，但對(duì)于C基因型HBV感染，IFN-α的治療效果相對(duì)較差。由于HBV-HCC多由C基因型HBV感染造成，因此IFN-α對(duì)亞洲HBV-HCC患者的療效有限。數(shù)項(xiàng)具有開創(chuàng)意義的研究報(bào)告認(rèn)為，通過(guò)核苷/核苷類似物(NA)治療可取得顯著的術(shù)后生存獲益。其中一項(xiàng)在**進(jìn)行的研究提供了更為精準(zhǔn)的死亡率數(shù)據(jù)，該研究無(wú)偏倚地招募了大量患者。

    然而，此類研究均為回顧性設(shè)計(jì)或樣本規(guī)模較小。因此，NA治療的效果應(yīng)通過(guò)更大樣本規(guī)模的研究，以及隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)予以進(jìn)一步評(píng)價(jià)。HBV病毒中存在的HBVX編碼區(qū)域C端突變與患者手術(shù)預(yù)后情況有關(guān)。而抗病毒治療對(duì)HBx突變型HCC的療效尚不明確。根據(jù)本研究設(shè)計(jì)，研究第一階段針對(duì)非隨機(jī)干預(yù)隊(duì)列，旨在評(píng)估NA治療對(duì)接受手術(shù)治療HBV-HCC患者預(yù)后情況的影響。研究第二階段為RCT，旨在驗(yàn)證第一階段結(jié)果。