凝膠劑（gels）是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。由于凝膠劑局部給藥后患處表面皮膚吸收良好，避免了口服給藥存在的肝臟首過效應及胃腸道的破壞，降低了藥物的副作用。同時，凝膠給藥后皮膚表面無油膩感，不粘衣服，也使患者樂于接受?！队幍洹?993年版就收載了水楊酸膽堿牙用凝膠、利多卡因凝膠等外用凝膠劑5種。于2001年7月1日開始執(zhí)行的《中國藥典》2000年版，首次收入了真正意義上的凝膠劑——過氧苯甲酰凝膠。本文簡要介紹凝膠劑的臨床應用進展。

    1.凝膠劑基質的選擇

    凝膠劑是由藥物和凝膠基質組成的，凝膠基質是藥物的載體，對于凝膠劑的質量產生較大的影響，因此，選擇好的凝膠基質是很重要的。局部用凝膠劑有水溶性凝膠與油溶性凝膠之分，水溶性凝膠劑的基質一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構成。油性凝膠劑的主要基質由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構成。

    1.1卡波姆

    卡波姆（Carbomer,CBM）又稱卡波普（Carbopol）或聚羧乙烯（Carbrinypolymer），是應用較廣泛的一種高分子量丙烯酸交聯(lián)聚合物，為白色、疏松、酸性、吸濕性強、微有特臭的粉末?？ú犯鶕酆隙鹊牟煌卸喾N型號的產品，美國藥典收載6種，即Carbomer-910，Carbomer-934P，Carbomer-940，Carbomer-941，Carbomer-1342。其中以Carbomer-934的生物粘附性最強，國產卡波姆可分高、中、低三種型號。1%卡波姆水溶液pH為3.0，可用氫氧化堿、胺類、氨溶液、碳酸氫鈉、硼砂、堿性氨基酸類中和，中和后的水溶液在pH6～12時最為粘稠，當pH<3或pH>12時，粘稠度下降，強電解質存在時粘度亦降低；暴露于陽光下迅速失去粘度，可加入抗氧劑使反應減慢。膠漿易生長霉菌，可加入防腐劑抑菌，以加入1%氯甲酚或0.01%硫柳汞最適宜。本品有良好的乳化性、增稠性、助懸性和成膜性，本品可與堿性藥物如麻黃堿、小薜堿、阿托品等生成能溶于凝膠的衍生物（內鹽），從而延長這些藥物的藥理作用?？ú房扇苡谒?、乙醇和甘油，以卡波姆為基質的凝膠劑，具有釋藥快、易涂展、無油膩性，對皮膚和黏膜無刺激性、過敏性或變態(tài)反應，藥膜的附著性和均勻性好，干燥快、易洗、不污染衣服等優(yōu)點。作為一種釋藥材料，它可應用于口腔、鼻腔、直腸、眼睛等部位給藥。

    1.2 海藻酸鈉

    海藻酸鈉（SA）系多糖類化合物，可溶于不同溫度的水中，溶于乙酸、乙醚及其他有機溶劑；不同分子量的產品粘度有差異。毛世瑞等考察了以SA為基質的甲磺酸培氟沙星凝膠，結果發(fā)現(xiàn)其體外釋藥符合Higuchi方程，丙二醇及月桂氮（卓）酮對凝膠的透皮吸收有促進作用。

    1.3 海藻酸鈉

    海藻酸鈣是由親水性膠態(tài)多聚糖海藻酸與Ca（OH）2或CaCO3反應制得。海藻酸鈣溶液對皮膚和黏膜無刺激性，較安全。

    1.4 甲殼胺

    甲殼胺系甲殼質脫乙?；漠a物，又名殼聚糖，是一種無毒、可降解的高分子氨基葡聚糖，由于甲殼素廣泛分布在自然界和甲殼綱動物蝦、蟹以及烏賊的甲殼中，因此來源豐富。甲殼胺用作藥用輔料，除直接作稀釋劑壓制片劑外，更廣泛地用作緩釋劑的輔料，如制成緩釋顆粒、片劑、微膠囊等。而現(xiàn)在藥劑科研人員已將甲殼胺及其衍生物應用在凝膠劑的研制中使用。Miyazaki等探討用甲殼胺干凝膠作為難溶性藥物如吲哚美辛和鹽酸罌粟堿的緩釋骨架，藥物分散在凝膠中顯示零級釋放。

    2.影響凝膠劑釋放速度的因素

    凝膠劑中藥物的釋放速度直接影響藥效發(fā)揮的快慢，有時也影響到生物利用度，因此在設計、制備、評價、使用及開發(fā)凝膠劑的過程中，了解其釋藥機制，充分估計影響其釋藥的因素是很重要的。

    2.1 角質層

    角質層是皮膚限制體內外物質交流的主要屏障。角質層對藥物的擴散有限制及貯存作用。藥物分子在皮膚中擴散遵循Fick's擴散第一定律，藥物在達到穩(wěn)態(tài)時透皮速率Js=Ps.△CS，Ps=Km.DM/Hm（Ps為滲透系數(shù)，△Cs為皮膚兩側濃度差，Km為角質層與載體之間的分配系數(shù)，Pm為在角質層中的擴散系數(shù)，Hm為角質層的厚度），藥物分子在角質層的親水蛋白膠體和連續(xù)脂質骨架中均可發(fā)生滲透，且滲透分子的水溶性或脂溶性很低，則透皮速率較慢，高水溶性、高脂溶性的藥物則有較高的透皮速率。同時皮膚的水合程度對藥物吸收也有明顯影響，角質層的水合度為環(huán)境濕度的函數(shù)。角質層經水合作用后，可膨脹而形成多孔狀，使藥物易于穿透。

    2.2 凝膠基質的pH

    基質的pH能影響弱電解質的經皮吸收，當基質的pH小于酸性物質的pKa或大于堿性物質的pKa時，該物質以分子形式存在，脂溶性變大，有利于藥物的吸收。

    2.3 藥物本身的影響

    有資料表明：滲透過程的主要限速階級的滲透速率常數(shù)與分子量成反比，如硝酸甘油、可樂定、心得安分子量分別為227、230、259，而它們的滲透速率常數(shù)則分別為0.5、0.148、0.143,Shaw等認為，分子量小于800～1000的溶質，在礦物油或水中有一定的溶解度（>1mg/ml），方可滲透過皮膚。另外，藥物的極性、脂溶性及水溶性對藥物的滲透也有一定的影響。

    2.4 滲透促進劑的影響

    按化學結構不同，滲劑可分為亞砜類、吡咯烷酮類、月桂氮卓酮（Azone）類、脂肪酸及其酯類、表面活性劑等16大類。促滲機制上，目前被廣泛接受的是Barry所提出的脂質-蛋白分配理論，該理論解釋了滲透促進劑的作用可能與下述其中一種或幾種作用機制有關：（1）破壞高度有序的角質層結構，增加角質層細胞間脂質流動性；（2）與角質層細胞內蛋白質作用；（3）增加藥物，共滲促進劑，共溶劑分配進入角質層。氮酮是一種公認的優(yōu)良促滲劑，主要作用于皮膚角質層，其分子嵌于角質層細胞間隙脂質多層結構之間，增加角質層儲水能力，對親水能力強的物質吸收提供了一個潛在的庫。查振中等以吲哚美辛為模型藥物，對薄荷醇和氮酮的促滲特性進行比較，并探討兩種促滲劑合用時的促滲效果，結果：用促滲劑后，吲哚美辛的速皮速率均極顯著增加，分別比對照組增加6.21、4.91和6.92倍；當兩種促滲劑聯(lián)合應用時，透皮速率比單獨應用時顯著增加（P<0.01），促滲劑可使吲哚美辛透皮吸收的時滯均明顯縮短；N，N一二甲氨基丙酸月桂醇酯（DDAIP）是一種可生物降解的透皮促進劑。其對藥物的透皮促進作用比較如下：以5-氟尿嘧啶為模型化合物，測定其對蛇皮的滲透速率，與沒用促進劑處理的蛇皮相比，使用油酸、月桂醇、氮酮及DDAIP的增滲倍數(shù)分別為2、5、23、69;以消炎痛為模型化合物，使用DDAIP的促透皮吸收作用分別是月桂醇的7.5倍，氮酮的4倍；以可樂定為模型化合物，其促透皮吸收作用分別是月桂醇的3.1倍，氮酮的1.7倍；以氫化可的松為模型化合物，其透皮吸收作用分別是月桂醇的2.8倍，氮酮的2.4倍。由此可見，DDAIP是一種透皮促進作用強、潛在毒副作用小的高效低毒透皮促進劑，值得開發(fā)。

    3.凝膠劑的臨床應用

    3.1 皮膚科用凝膠

    這是當前醫(yī)院用得較多的凝膠劑，主要用于皮膚真菌、病毒感染的治療，由于凝膠劑釋藥快，無油膩性，易涂展，對皮膚及黏膜無刺激性，能與水溶液混合并能吸收組織滲出液，有利于分泌物的排除，特別適宜治療脂溢性皮膚病。羅琳以卡波姆940為基質，制成蝮蛇抗酸酶凝膠劑，用以治療銀屑病、痤瘡、手足癬、濕疹。結果臨床應用治療痤瘡371例，治愈349例，治愈率94.07%;濕疹25例，治愈23例，顯效1例，無效1例，治愈率92%;手足癬32例，治愈29例，顯效1例，好轉1例，治愈率90.62%，而對照組有效率在68%左右（P<0.01）。采用1%克林霉素/維生素A酸凝膠治療中到重度痤瘡，并用1%克林霉素洗劑作對照，結果發(fā)現(xiàn)，對黑頭粉刺兩組的治愈率分別為67.1%及42.5%,對丘疹或膿胞治愈率分別為75.2%及54.5%。

    3.2 外科用凝膠

    目前應用較多的是非甾體抗炎藥類凝膠。使用1%～0.2%的卡波姆934、940和94l制備非甾體類抗炎藥托美汀凝膠劑，發(fā)現(xiàn)凝膠中含水量高的藥物釋放明顯快于含水量低者，3種卡波姆凝膠劑釋藥行為差異無顯著性，但941凝膠劑釋藥最快，940凝膠劑釋藥最慢。3種卡波姆的濃度從1%增加到2%時，對釋藥速率無顯著影響，但托美汀濃度從1%增加到4%時，釋藥速率明顯增加。胡成穆等研究美洛昔康凝膠劑（MELG）對佐劑性關節(jié)炎（AA）大鼠的治療作用，采用美洛昔康凝膠外用治療大鼠AA，以美洛昔康口服作對照，結果美洛昔康凝膠（3.75、7.5、15mg/kg）外用對AA大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性炎癥均有抑制作用，大鼠胃腸道黏膜出血潰瘍比灌胃組少。

    3.3 陰道用凝膠

    主要作用于陰道黏膜，并經陰道黏膜入血，Milani等研究了Miphil（Mi）（Mipharm,意大利）陰道凝膠在治療細菌性陰道炎方面的作用，著重考察陰道內pH值的變化，并以陰道洗劑Lactacid作對照，結果30例病人中，治療組15例，經6周治療平均pH值最終可達4.6,而對照組15例經6周治療陰道平均pH值最終為5.3。用RU486（米非司酮）配伍前列腺素E2凝膠（metenprost）或口服米索前列醇終止28天以內妊娠，病人在口服200mg米非司酮48h后分別給予5mgmetenprost陰道凝膠或口服600mg米索前列醇。在治療有效率方面，metenprost凝膠與口服米索前列醇分別為84.6%、87.7%，但在副反應發(fā)生率方面，二者分別為：惡心：25.7%、19.2%;嘔吐：6.8%、4.6%;腹瀉：4.8%、0.9%;體溫高達38℃，以上及有嚴重腹痛者兩組分別為：4.2%、5.0%?？梢娫诟狈磻l(fā)生率方面，治療組明顯低于對照組。

    3.4 牙科用凝膠

    對34例中、重度慢性牙周炎患者的左右側病情相似的對應牙，其牙周袋探診深度≥5mm但≤10mm，且有探診后出血的位點，用25%甲硝唑牙科用凝膠直接置入牙周袋，進行隨機、單盲試驗。以單純齦下刮治為對照，觀察刮治加局部輔助用藥的療效?；€時試驗牙接受齦下刮治及甲硝唑凝膠劑局部用藥，對照牙只接受齦下刮治。于基線、治療后21天、91天時，進行牙周袋探診深度（probingdepth，PD）和探診后出血（bleedingonprobing，BOP）檢查。結果表明局部用甲硝唑部位，在降低牙周袋深度和減少牙齦炎癥方面均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），對厭氧茵有明顯抑制作用（P<0.05），但兩組之總有效率差異無顯著性（用藥組兩次復查總有效率為63.3%、72.4%，對照組總有效率為62.5%、68.8%）。無藥物不良反應發(fā)生，提示局部應用25%甲硝唑牙科用凝膠具有直接殺滅袋內致病菌的作用，輔助齦下刮治療效和安全性均較好。

    3.5 眼用凝膠

    對于眼用制劑，提高藥物的生物利用度主要取決于藥物在眼部（角膜）滯留的時間。時間越長，吸收的藥物量越大。而傳統(tǒng)的滴眼劑有很多缺點，如藥物滴眼后立即被結膜囊中的淚液稀釋，并很快從淚道排出，因此生物利用度低，作用時間短暫，需反復頻繁滴眼。卡波姆水凝膠由于其粘性及無毒無激性，用于眼部結藥，可延長藥物作用時間，增大藥物的吸收。研究2%卡波姆974P及卡波姆1342NF在眼內的流變動力學，結果發(fā)現(xiàn)其在眼內停留時間可達2～2.5h，凝膠劑的藥一時曲線的積分面積是溶液劑的1.5～2.1倍。Schenker等研究了5%噻嗎心安眼用凝膠及5%噻嗎心安滴液治療開角型青光眼及高眼壓的療效，并考察了病人的依從性，結果在202例病人中，大多數(shù)病人更傾向于使用噻嗎心安眼用凝膠，二者副反應發(fā)生率分別為11%及10.9%。雖在降低眼壓方面二者均有良好的療效及耐受性，但因前者在眼中保留時間長，使用方便，病人更易于接受。

    3.6 其他

    隨著對凝膠劑研究的不斷深入，其臨床應用越來越廣，Topiglan為前列腺素E1外用凝膠，可用來治療勃起功能障礙，它可使因疾病而收縮的陰莖血管舒張。在波士頓進行的Ⅱ期雙盲試驗中，研究人員就Topiglan的有效性和安全性對60名患有中度和重度勃起功能障礙的男性進行了研究。在接受了Topiglan的31例患者中有12例（38.9%）、安慰劑組的29例只有2例（6.9%）最終可達到令人滿意的勃起。專家們認為，對于有中度及重度勃起功能障礙且經其他治療無效的患者而言，這是一個非常好的結果。Assia等應用利多卡因凝膠進行白內障手術表面麻醉，對48例白內障囊外摘除（ECCE）患者及52例晶體乳化白內障吸除術患者，術前3～5min給予利多卡因凝膠，并對術中患者疼痛分為0級（無任何疼痛）至10級（疼痛無法忍受），結果62%的ECCE患者及74%晶體乳化白內障吸出患者疼痛級數(shù)為0，平均痛級數(shù)前者為（0.99±1.64），后者為（0.72±1.47）。

    4.展望

    凝膠劑通過研究和臨床驗證，已顯示出優(yōu)越性，在已開發(fā)的品種中，許多受到了患者的好評，尤其是外科用凝膠及皮膚科用凝膠不經口服或注射而起到全身性作用，從而減少因口服或注射用藥產生的多種副作用。目前對凝膠劑的研究已開展到多個藥物領域中，如心血管方面、激素類、降糖類、避孕藥等。給藥途徑方面也有所發(fā)展，如有人將對乙酰胺基酚（撲熱息痛）制成小兒用果凍型凝膠劑，用于治療小兒感冒、發(fā)熱、頭痛等，有人用H1受體拮抗劑特非那定以卡波姆941為凝膠基質，制成凝膠滴鼻劑，用于治療過敏性鼻炎等癥。在藥物的吸收方面，由于這種劑型給藥面積有限，所以研究主要集中于促進其吸收。選擇好的滲透促進劑是改善藥物吸收的重要途徑，現(xiàn)在許多優(yōu)良的吸收促進劑已被開發(fā)利用。如4-癸基惡唑-2-酮，N-環(huán)庚基-N-癸基乙酰胺，Azone同系物4-十二醇硫代嗎福林等，都比氮酮有更好的促滲作用。脂質體作為載體經皮結藥可促進表皮及真皮組織的吸收，增加藥物對角質層的穿透性，可增加藥物的局部有效性，而且亦可減輕藥物的全身作用。Mezei等研制了一種用于局部給藥的選擇性給藥系統(tǒng)-脂質體凝膠。他們先將藥物曲安奈德制成脂質體，然后通過研磨操作將其摻入到等體積的水解膠體凝膠中制成成品，將脂質體凝膠作為洗劑涂抹于兔皮表面，結果表明，曲安奈得在兔表皮層濃度比對照劑型（游離藥物與脂質體成分摻入水解膠體凝膠）高5倍；在兔真皮層濃度高3倍。

    目前，促滲劑與離子導入合用所產生的協(xié)同促滲作用引起了研究者的注意。Ganga等進行了Azone和離子導入合用的研究，發(fā)現(xiàn)Azone與離子導入合用可產生協(xié)同促進作用，使美托洛爾較被動擴散增滲130倍。另外激光法、電致孔、超聲波、光譜法、生物芯片技術等都已應用于促進藥物透皮吸收中。隨著藥劑科研人員對凝膠劑研究的不斷深入，以及新的透皮促進劑，新的透皮方法的發(fā)現(xiàn)，凝膠劑的應用將會更加廣泛。