昨天，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）系統(tǒng)性治療在化療和化療最佳持續(xù)時(shí)間方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，本篇資訊更新靶向治療和靶向治療的最佳持續(xù)時(shí)間內(nèi)容，詳情如下：

    有效治療mCRC的靶向藥物包括貝伐珠單抗——抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）抗體，西妥昔單抗和帕尼單抗——抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體[1].最近，一種可阻斷VEGF和胎盤生長因子活性的重組性融合蛋白阿柏西普（aflibercept）[2],和一種可阻斷參與腫瘤血管生成、原癌基因激活和腫瘤微環(huán)境的多種激酶的多激酶抑制劑瑞格非尼（regorafenib）[3],顯示出在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效。貝伐珠單抗和阿柏西普可與化療聯(lián)用，而抗EGFR抗體可用作單藥治療。對(duì)于瑞格非尼而言，目前只支持單藥治療。

    貝伐珠單抗與包含氟尿嘧啶的化療方案聯(lián)用，被證明使生存獲益，可作為mCRC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[4-8].在二線治療中，貝伐珠單抗與FOL**聯(lián)用，可改善無進(jìn)展生存期和總生存期[9].后來的研究顯示貝伐珠單抗單藥治療無額外生存獲益。使用抗EGFR抗體帕尼單抗和西妥昔單抗的治療獲益局限于RAS野生型腫瘤[10],包括聯(lián)合化療作為一線治療[11-13]、二線治療[14],以及在晚期治療中單藥治療[15,16].貝伐珠單抗不應(yīng)與抗EGFR抗體聯(lián)用[17,18].在RAS野生型腫瘤患者中，未發(fā)現(xiàn)使用貝伐珠單抗或抗EGFR抗體聯(lián)合一線化療存在明顯獲益。但一些研究顯示，初始應(yīng)用抗EGFR抗體存在生存獲益，但對(duì)這一現(xiàn)象目前尚無合理解釋[19-21].研究證實(shí)對(duì)于既往曾接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療方案、聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療的mCRC患者來說，阿柏西普與FOLFIRI聯(lián)用有效[2].對(duì)于使用標(biāo)準(zhǔn)治療疾病仍進(jìn)展的mCRC患者而言，瑞格非尼相比于最佳支持治療可延長總生存期[3].

    靶向治療的最佳持續(xù)時(shí)間

    靶向治療的特點(diǎn)是抑制腫瘤生長相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于評(píng)價(jià)靶向治療療效并不十分適合[22,23].理論上，停用抑制生長信號(hào)的藥物會(huì)導(dǎo)致腫瘤再次生長。從這一點(diǎn)上說，延長用藥更可取，但同時(shí)這也增加了發(fā)生毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)以及導(dǎo)致醫(yī)療成本升高。NO16966研究是最早支持貝伐珠單抗長期應(yīng)用的研究[6].在這項(xiàng)研究中，一線治療中采用貝伐珠單抗與以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)用，與單純化療相比，僅中度延長研究的無進(jìn)展生存期（主要研究終點(diǎn)）（9.4 vs 8.0個(gè)月；HR 0.83,P=0.0023）[4].但是與最初的注冊(cè)研究相比，NO16966研究中接受貝伐珠單抗直至疾病進(jìn)展或死亡的患者比例要低得多。在對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行亞群分析后，這一比例對(duì)研究結(jié)果的影響逐漸顯現(xiàn)出來。亞群分析中，僅考慮末次治療后28天內(nèi)出現(xiàn)的進(jìn)展或死亡事件。分析結(jié)果顯示化療聯(lián)合貝伐單抗治療，與單純化療方案相比，總生存期無差異，但中位無進(jìn)展生存期延長（HR 0.63）。

    此外，很多觀察性研究的結(jié)果也進(jìn)一步支持貝伐珠單抗的長期應(yīng)用[24].在這些研究中，研究者可選擇經(jīng)一線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，更換化療方案的同時(shí)，是否繼續(xù)使用貝伐珠單抗[25].結(jié)果顯示繼續(xù)使用貝伐珠單抗的患者總生存期延長。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗，與停藥相比，改變了腫瘤生長和其微環(huán)境。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)這一臨床觀察，在這項(xiàng)研究中，停用一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的mCRC患者被隨機(jī)分配接受二線化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗[26].聯(lián)合貝伐珠單抗治療組中位總生存期（主要研究終點(diǎn)）明顯改善（HR 0.81,P=0.0062）。

    MACRO研究前瞻性地對(duì)貝伐珠單抗單藥維持治療作為一線治療的作用進(jìn)行研究[27].在接受6次卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗治療后，患者被隨機(jī)分配，一組維持原方案，另一組僅使用貝伐珠單抗單藥治療。比較未發(fā)現(xiàn)劣效性差異。對(duì)于主要研究終點(diǎn)——中位無進(jìn)展生存期，維持治療組為10.4個(gè)月，而單藥治療組為9.7個(gè)月（HR 1.10,P=0.38）。值得注意的是，患者是在開始一線治療時(shí)進(jìn)行的隨機(jī)分組，因此納入未完成6個(gè)化療周期誘導(dǎo)治療的患者會(huì)影響結(jié)果。此外，貝伐珠單抗單藥治療的療效遭到質(zhì)疑[28].SAKK41/06研究對(duì)化療聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)治療后繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療的療效在這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，在4-6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)一線化療后無疾病進(jìn)展的mCRC患者被隨機(jī)分配，接受貝伐珠單抗單藥治療或觀察[29].結(jié)果未發(fā)現(xiàn)劣效性差異。兩組間主要研究終點(diǎn)腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）無明顯差異。繼續(xù)使用貝伐珠單抗組和觀察組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為4.1個(gè)月和2.9個(gè)月（HR 0.74;95% CI,0.58——0.96），中位生存期在兩組間無差異（HR 0.83,P=0.2）。

    荷蘭結(jié)直腸癌研究組進(jìn)行的CAIRO3研究，為化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的最佳治療持續(xù)時(shí)間提供了前瞻性數(shù)據(jù)[30].該研究將經(jīng)過6次卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗初始治療后處于穩(wěn)定期或控制更好的患者隨機(jī)分組，或者接受持續(xù)低劑量卡培他濱和貝伐珠單抗治療，或停藥觀察。結(jié)果顯示持續(xù)性治療組第一次腫瘤進(jìn)展間期延長（HR 0.43,P<0.0001），再次使用卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗治療后的腫瘤進(jìn)展間期（主要研究終點(diǎn)）延長（HR 0.67,P<0.0001），以及初次進(jìn)展發(fā)生再次治療后腫瘤進(jìn)展間期延長（HR 0.68,P<0.001）。維持治療的毒性反應(yīng)在可接受范圍之內(nèi)，生活質(zhì)量并無惡化。維持治療組中位總生存期延長3.5月，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 0.83,P=0.06）。但是該試驗(yàn)檢驗(yàn)效能低，不足以證實(shí)維持治療對(duì)延長總生存期的作用。在某些特定的患者亞群中，維持治療有明顯的生存期獲益（例如，誘導(dǎo)治療后最佳療效為完全或部分緩解的患者，轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)切除灶同步復(fù)發(fā)的患者）。CAIRO3研究的主要結(jié)論是卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療是有效的。

    另一項(xiàng)研究AIO 207試驗(yàn)比較了經(jīng)過6個(gè)月氟尿嘧啶、奧沙利鉑和貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后以下幾種情況的療效：（1）氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，（2）貝伐珠單抗單藥治療，（3）觀察?？紤]到主要研究終點(diǎn)：治療失敗時(shí)間，貝伐珠單抗單藥維持治療不劣于貝伐珠單抗聯(lián)合化療[31].單純觀察不劣于藥物治療。CAIRO3和AIO207試驗(yàn)的主要特點(diǎn)見表1.盡管AIO207試驗(yàn)設(shè)計(jì)沒有CAIRO3那樣簡單直接，但其結(jié)果支持氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。
 

    對(duì)于抗EGFR治療，只有NORDIC試驗(yàn)提供了一些關(guān)于最佳治療持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)探究了一線西妥昔單抗聯(lián)合持續(xù)性或間斷性化療（FLOX方案：氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，和奧沙利鉑）與單純FLOX方案相比的療效[32],西妥昔單抗加入FLOX化療并沒有帶來顯著獲益。在KRAS野生型及突變體腫瘤患者亞組中這一趨勢(shì)仍存在。但由于亞組患者少，無法進(jìn)行亞組分析。GERCOR DREAM研究顯示一種EGRF絡(luò)氨酸激酶抑制劑厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的有效性[33].經(jīng)過初始化療（FLO**,CAPOX或者FOLFIRI）聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，mCRC患者被隨機(jī)分配接受聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼的貝伐珠單抗維持治療。主要研究終點(diǎn)為維持治療的無進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示聯(lián)合厄洛替尼組無進(jìn)展生存期明顯延長，但延長僅1.1月。中位生存期也明顯延長（24.9個(gè)月 vs 22.1個(gè)月，HR 0.79,P=0.035）。NORDIC ACT研究設(shè)計(jì)與此類似，將接受誘導(dǎo)化療（CAPIRI,CAPOX,FOLFIRI,或FOL**）的患者隨機(jī)分配，接受聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼的貝伐珠單抗維持治療[34].結(jié)果顯示主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期兩組間無明顯差異（5.7 vs 4.2個(gè)月，HR 0.88,P=0.51）。鑒于厄洛替尼在mCRC的療效尚未證實(shí)，且貝伐珠單抗單藥治療的療效未得到其他研究支持，因此現(xiàn)在難以評(píng)價(jià)DREAM和NORDIC ACT的研究結(jié)果對(duì)于臨床實(shí)踐的意義。

    結(jié)論

    對(duì)于選擇單純化療方式對(duì)進(jìn)行姑息性治療的mCRC患者來說，目前的數(shù)據(jù)并不明確支持間歇性治療的安全性。因此在選擇治療方案時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。間歇性治療優(yōu)點(diǎn)是減少毒性反應(yīng)、降低持續(xù)性治療對(duì)生活質(zhì)量的影響，但缺點(diǎn)是可能影響治療療效。對(duì)于使用奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案，可在維持期改為氟尿嘧啶單藥治療，疾病進(jìn)展后再次加用奧沙利鉑。對(duì)于靶向治療，目前不支持使用貝伐珠單抗單藥維持治療。而對(duì)于抗EGFR抗體，目前缺少關(guān)于最佳治療持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。CAIRO3和AIO 207試驗(yàn)結(jié)果支持化療聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。因此，對(duì)于納入貝伐珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，目前研究數(shù)據(jù)支持化療聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療。但未來的研究還需要進(jìn)一步闡明維持治療對(duì)哪些特定群體的患者最有效。

    參考文獻(xiàn)：

    [1]Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010;375:1030-1047.

    [2]Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012;30:3499-3506.

    [3]Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer （CORRECT）： an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381:303-312.

    [4]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.

    [5]Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined **ysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2005;23:3706-3712.

    [6]Saltz LB, Clarke S, az-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019.

    [7]Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer （AVEX）： an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:1077-1085.

    [8]Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol. 2010;28:3191-3198.

    [9]Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin （FOL**4） for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544.

    [10]Douillard JY, Rong A, Sidhu R. RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369:2159-2160.

    [11]Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658-1664.

    [12]Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin （FOL**4） versus FOL**4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28:4697-4705.

    [13]Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:663-671.

    [14]Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan （FOLFIRI） compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;28:4706-4713.

    [15]Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359:1757-1765.

    [16]Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1626-1634.

    [17]Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360:563-572.

    [18]Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:672-680.

    [19]Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin （FOLFIRI） or oxaliplatin/5-FU/leucovorin （mFOL**） with bevacizumab （BV） or cetuximab （CET） for patients with KRAS wild-type untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. J Clin Oncol. 2014;32:5s （suppl; abstr LBA3）。

    [20]Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer （FIRE-3）： a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1065-1075.

    [21]Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin （mFOL**6） or bevacizumab plus mFOL**6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014;32:2240-2247.

    [22]Jain RK, Duda DG, Willett CG, et al. Biomarkers of response and resistance to antiangiogenic therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:327-338.

    [23]Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA. 2009;302:2338-2344.

    [24]Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study （BRiTE）。 J Clin Oncol. 2008;26:5326-5334.

    [25]Heijmen L, Punt CJ, Ter Voert EG, et al. Monitoring the effects of bevacizumab beyond progression in a murine colorectal cancer model: a functional imaging approach. Invest New Drugs. 2013;31:881-890.

    [26]Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer （ML18147）： a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:29-37.

    [27]Diaz-Rubio E, Gomez-Espana A, Massuti B, et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist. 2012;17:15-25.

    [28]Strickler JH, Hurwitz HI. Maintenance therapy for first-line metastatic colorectal cancer: activity and sustainability. Oncologist. 2012;17:9-10.

    [29]Koeberle D, Betticher DC, von Moos R, et al. Bevacizumab continuation versus no continuation after first-line chemotherapy plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III non-inferiority trial （SAKK 41/06）。 Ann Oncol. Epub 2015 Jan 20.

    [30]Simkens LH, Van Tinteren H, May A, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer, the phase 3 CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group （DCCG）。 Lancet. In press.

    [31]Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller C, et al. Maintenance strategy with fluoropyrimidines （FP） plus bevacizumab （Bev）， Bev alone, or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin （Ox）， and Bev as first-line treatment for patients with metastastic colorectal cancer （mCRC）： a phase III non-inferiority trial （AIO KRK 0207）。 J Clin Oncol. 2014;32:5s （suppl; abstr 3503）。

    [32]Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin （Nordic FLOX） versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol. 2012;30:1755-1762.

    [33]Tournigand C, Chibaudel B, Samson B, et al. Maintenance therapy with bevacizumab with or without erlotinib in metastatic colorectal cancer according to KRAS: results of the GERCOR DREAM phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31 （suppl; abstr 3515）。

    [34]Johnsson A, Hagman H, Frodin JE, et al. A randomized phase III trial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: the Nordic ACT Trial. Ann Oncol. 2013;24:2335-2341.

    編譯自：Systemic Treatment: Maintenance Compared with Holiday,2015 ASCO Educational Book