圖1

    REST的活性在健康老化者的大腦和阿爾茲海默病患者的大腦之間存在差異。 a, Lu等人報道指出，在健康人的老化大腦中存在有大量的神經(jīng)毒性**物，能夠增加REST蛋白的表達(dá)量，而這種效應(yīng)至少部分依賴于Wnt信號通路。REST表達(dá)的誘導(dǎo)能夠激活神經(jīng)保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)通路，并抑制神經(jīng)元凋亡性細(xì)胞死亡，還可以抑制由于淀粉樣蛋白β（amyloid-β， Aβ）的積累和氧化應(yīng)激水平的增高所引起的毒性效應(yīng)。Aβ是阿爾茲海默病患者大腦中斑塊的主要蛋白質(zhì)成分。 b, 在阿爾茲海默病患者的大腦中，Wnt信號通路與REST表達(dá)的誘導(dǎo)均受到了抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

    Lu等人也報道指出，REST缺陷的小鼠在1個月大時不會出現(xiàn)神經(jīng)元丟失的情況，但是在8個月大時則會出現(xiàn)。他們同樣也發(fā)現(xiàn)，與野生型秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）相比，spr-1、spr-3和spr-4基因（由REST的祖先基因進(jìn)化而來）缺陷的線蟲對氧化應(yīng)激更加敏感，其壽命也較短。因此，REST介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制作用能夠抵抗些疾病中的神經(jīng)毒性應(yīng)激。

    研究人員利用過氧化氫（一種氧化劑）對體外培養(yǎng)的人類神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行處理，所產(chǎn)生的培養(yǎng)基隨后被用來培養(yǎng)一些未經(jīng)處理的細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中REST信使RNA的表達(dá)量明顯增高。這一結(jié)果表明，神經(jīng)元在氧化應(yīng)激的**下，可以產(chǎn)生可溶性REST誘導(dǎo)因子。此外，Lu等人也證明，在體外培養(yǎng)實(shí)驗中，老化的人類大腦（而不是年輕大腦）中前額皮質(zhì)的提取物能夠明顯地誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞REST的表達(dá)。而相反地，他們發(fā)現(xiàn)：與年齡匹配的對照相比，阿爾茲海默病患者的皮質(zhì)提取物誘導(dǎo)REST表達(dá)的能力降低。

    REST是Wnt–β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路的一個靶標(biāo)。Lu等人指出，Wnt-3a與Wnt-7a（Wnt家族的兩種蛋白）能夠誘導(dǎo)REST的表達(dá)，而Wnt受體的拮抗劑能夠部分抑制REST表達(dá)的誘導(dǎo)作用。這些研究結(jié)果表明，應(yīng)激能夠增加Wnt信號通路的活性，而Wnt信號通路反過來能夠誘導(dǎo)REST的表達(dá)。Wnt是否僅在大腦的某些部位表達(dá)增高，從而影響REST呢？——這個問題還有待研究；Lu等人報道了海馬區(qū)與額葉皮質(zhì)中的Wnt信號通路，但是并沒有報道小腦等部位的Wnt信號通路。Lu等人所觀察到的Wnt信號通路的變化是來源于神經(jīng)元，還是大腦中的其它細(xì)胞呢？——這個問題也值得進(jìn)一步研究。

    Lu等人繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在病情較輕的I級阿爾茲海默病（Alzheimer's disease 1, AD1）患者和病情較重的II級AD（AD2）患者中，神經(jīng)元細(xì)胞核REST的缺乏與某些基因的表達(dá)量大幅度增加有關(guān)，而這些基因參與了凋亡過程和阿爾茲海默病的病理過程。然而出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)另外一些REST靶基因（參與突觸傳遞和神經(jīng)元接頭其他功能的基因）最初在AD1時呈表達(dá)上調(diào)，但隨后在AD2時表達(dá)則降低。對此現(xiàn)象的合理解釋是：在AD1時，這些基因表達(dá)量的增加是機(jī)體維持神經(jīng)元內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種代償機(jī)制。對特定的神經(jīng)細(xì)胞亞型中基因表達(dá)情況進(jìn)行進(jìn)一步分析，將有助于我們準(zhǔn)確地闡明這些基因表達(dá)模式是如何出現(xiàn)的。

    Lu等人的觀察結(jié)果也產(chǎn)生了一個問題：為什么AD1階段的基因表達(dá)譜與AD2階段的不同？以年輕人、老年人和AD1或AD2患者為研究對象，進(jìn)一步描述其大腦中受到影響的基因所在染色體（DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中的遺傳物質(zhì)被有序地組織起來）的周圍環(huán)境，以及其它轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)域的結(jié)合情況，這將會使我們更深入地了解其中的奧秘。

    令人欣喜的是，這項研究首次詳細(xì)地研究了在年輕人、老年人和阿爾茲海默病患者中存在差異的大腦分子標(biāo)記。此外，研究者們通過表明大腦的老化可能與一種特殊的應(yīng)激應(yīng)答程序的激活有關(guān)，從而提示我們：持續(xù)性地維持這一程序的激活狀態(tài)，將有助于預(yù)防神經(jīng)退行性變。的確，此項研究中所有的健康百歲老人的REST表達(dá)水平均較高。

    那么，治療性地**大腦神經(jīng)元細(xì)胞核中的REST活性，是否能夠預(yù)防阿爾茲海默病和其它退行性疾病呢？根據(jù)Lu等人的研究結(jié)果，人們提出的一個策略是：激活老年人大腦中的Wnt信號通路。然而，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也存在著Wnt信號通路的激活，因此，這種方法就可能需要小心謹(jǐn)慎地激活大腦中的Wnt信號通路。其他策略還包括：尋找不依賴于Wnt的REST激活物，或者能夠防止REST轉(zhuǎn)移出細(xì)胞核的小分子。更深入地了解老化大腦中調(diào)控REST激活狀態(tài)的分子機(jī)制——這是我們邁向成功的關(guān)鍵。