經(jīng)過(guò)逾4年的研究，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐彥輝課題組首次成功解析了哺乳動(dòng)物骨髓造血關(guān)鍵蛋白TET2的三維結(jié)構(gòu)，這將對(duì)血液腫瘤（即血癌、白血?。┲委熜运幬锏拈_發(fā)具有重大意義。上述成果6日已在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志上，引起世界同行廣泛關(guān)注。

　　哺乳動(dòng)物TET蛋白家族有3個(gè)成員，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白。TET蛋白在哺乳動(dòng)物發(fā)育和骨髓造血等關(guān)鍵生命過(guò)程中，扮演至關(guān)重要的角色。若TET蛋白失去活性，會(huì)導(dǎo)致各種疾病，尤其是血癌。2009年以來(lái)，全球至少有數(shù)十家著名研究機(jī)構(gòu)都在研究TET蛋白的三維結(jié)構(gòu)，以求有所突破，但始終未有結(jié)果，而徐彥輝課題組的成果及時(shí)、有效地填補(bǔ)了這一空白。

　　蛋白結(jié)構(gòu)影響遺傳基因

　　據(jù)悉，人體遺傳物質(zhì)DNA上有一種甲基化特殊標(biāo)記。一旦甲基化標(biāo)記位點(diǎn)紊亂，就會(huì)導(dǎo)致如血癌等各種疾病。有趣的是，哺乳動(dòng)物在發(fā)育過(guò)程中，體內(nèi)會(huì)根據(jù)需要自動(dòng)調(diào)節(jié)（去除或添加）DNA上的甲基化標(biāo)記?？茖W(xué)界此前一直困擾于甲基化標(biāo)記的「去除」機(jī)制。直至2009年，研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的TET蛋白，對(duì)甲基化標(biāo)記的去除起了關(guān)鍵作用。

　　但是相關(guān)標(biāo)記，又如何被TET蛋白添加到DNA上去？四年多前，徐彥輝課題組開展了對(duì)這一熱點(diǎn)的追蹤研究，如今終于解開世界難題。他們運(yùn)用X射線晶體學(xué)等研究方法，獲得了TET2蛋白和DNA兩者結(jié)合在一起的三維結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TET2蛋白非常“聰明”，它能夠自動(dòng)識(shí)別、找到甲基化標(biāo)記，并會(huì)把甲基化標(biāo)記修飾過(guò)的DNA“翻轉(zhuǎn)”到TET2蛋白的內(nèi)部，并在內(nèi)部鐵離子等幫助下，通過(guò)氧化反應(yīng)，將這些標(biāo)記逐步“添加”到DNA甲基化標(biāo)記上。

　　TET1成“致病幫兇”

　　徐彥輝表示，原來(lái)血癌患者血液中含有多種TET2蛋白突變，正是這些突變影響了TET2蛋白的活性，導(dǎo)致它“消極怠工”，無(wú)所作為，最終引起疾病發(fā)生。而TET2蛋白的“同胞兄弟”TET1，在急性髓細(xì)胞性白血病形成過(guò)程中“過(guò)分活躍”，扮演了“致病幫兇”的角色。

　　徐彥輝解釋說(shuō)，上述研究成果的重大意義在于，可以通過(guò)對(duì)TET2蛋白三維結(jié)構(gòu)的分析、計(jì)算機(jī)模擬、高通量的化合物篩選等方法，找到能夠激活TET2蛋白，或抑制TET1蛋白活性的相關(guān)藥物，從而為人類最終戰(zhàn)勝白血病等作出貢獻(xiàn)。