囊性纖維化是白人中最常見的影響生存壽命的遺傳性疾病，然而，對它的治療卻一直沒能取得太大的進(jìn)展。最近，Bonnie W. Ramsey和Jane Davies等研究了ivacaftor治療囊性纖維化的效果，并將結(jié)果發(fā)表在了本期的NEJM文章《A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation》中。

    囊性纖維化（CF）是一種累及外分泌的遺傳病，主要以慢性梗阻性肺部病變、胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高為主要特征。CF是由于編碼囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（CFTR）蛋白的第7號常染色體基因突變導(dǎo)致的。CFTR是一種氯離子通道蛋白，在呼吸道表面，它主要表達(dá)于黏液-纖毛清除系統(tǒng)的黏液腺體中，在黏液纖毛清除和自我防御方面起著重要的作用。
 

    CF突變后使氣管上皮細(xì)胞對氯離子的滲透性大大降低，而對鈉離子的滲透性卻大大提高，這就導(dǎo)致了黏液腺體的阻塞，使氣管腔中的黏液性分泌物大大減少，氣管的“清道夫”——黏液纖毛不能發(fā)揮正常作用，就會導(dǎo)致慢性細(xì)菌感染和氣管炎癥，最終的結(jié)果便是肺功能的不可逆損傷。

    最近，科學(xué)家們將目光投向了囊性纖維化的缺陷基因——囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）基因，CFTR的缺陷在此病的發(fā)生過程中起到了很大的作用，而ivacaftor則正是通過提高CFTR的作用來達(dá)到治療目的，這種口服藥可以增加細(xì)胞表面CFTR通道的開放時間，體外實(shí)驗(yàn)證明，ivacaftor可以提高G551D—CFTR蛋白的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性，從而在源頭上阻斷CF的發(fā)病。

    這項(xiàng)隨機(jī)雙盲，安慰劑控制試驗(yàn)的被試均為12歲以上的囊性纖維化患者，他們都至少有一個G551D-CFTR基因突變。試驗(yàn)共歷時48周，其中試驗(yàn)組的84名被試接受每12小時150mg的ivacaftor治療，對照組則接受安慰劑治療。

    試驗(yàn)的結(jié)果還是非常鼓舞人心的。試驗(yàn)24周以后，試驗(yàn)組的預(yù)計(jì)一秒鐘用力呼氣量（FEV1）相對于基線水平比對照組增加了10.6%。ivacaftor對肺功能的改善同樣在用藥后兩周便顯現(xiàn)了出來。試驗(yàn)組的肺部病變惡化率較對照組下降了55%，試驗(yàn)結(jié)束時，實(shí)驗(yàn)組的平均體重比對照組多增加了2.7kg（3.1kg vs. 0.4kg）。對于汗液電解質(zhì)水平的改善情況，ivacaftor也要明顯的優(yōu)于安慰劑，在試樣24周時，試驗(yàn)組的汗液氯離子濃度下降了48.7mmol/L，而對照組則只下降了0.8mmol/L。（對于以上試驗(yàn)結(jié)果，p＜0.001）。同時，試驗(yàn)組和對照組副作用的發(fā)生率相似，嚴(yán)重副作用的發(fā)生率則比對照組低很多。（24% vs.42%）

    試驗(yàn)結(jié)果說明ivacaftor對于囊性纖維化的患者可以很好的改善其臨床癥狀，同時可以降低肺部疾病惡化的風(fēng)險。

    那么，研究者的這個試驗(yàn)結(jié)果是否意味著人類已經(jīng)徹底戰(zhàn)勝了囊性纖維化這一令人聞之色變的遺傳病呢？答案卻仍然不甚樂觀。

    CF的傳統(tǒng)治療主要是以恢復(fù)黏液纖毛排送系統(tǒng)功能和抗感染為主，既然CFTR的突變是通過影響?zhàn)ひ旱那宄^程也引起的CF，那么醫(yī)療工作者便很自然的將目光聚焦在了提高纖毛黏液的清除上，硫酸類肝素和人類重組DNA酶便是這類藥物的代表?？寡自贑F的治療中也發(fā)揮著重要的作用。在CF的致病菌中，最嚴(yán)重的是假單胞菌的感染。研究表明，感染假單胞菌患者口服環(huán)丙沙星，或者吸入黏菌素也可以起到一定的消炎作用，從而控制疾病的進(jìn)展。

    那么目前最具前景的Ivacaftor是否真的能夠使患者肺功能的惡化情況停止甚至逆轉(zhuǎn)還是需要時間來評判的。由于囊性纖維化患者肺部病變的進(jìn)展太過于緩慢，對被試接下來幾年的隨訪仍然是必不可少的。

    其次，研究者需要解決的另一個問題是ivacaftor能否激活細(xì)胞表面CFTR的其他等位基因，因?yàn)镚551D基因的突變在患者中畢竟只占4~5%，一旦如此，必將有更多的患者從中受益。

    第三，嬰幼兒和兒童使用ivacaftor以及長期使用這一藥物是否安全都是亟待解決的問題。從囊性纖維化的發(fā)病過程來看，盡管胰腺等很多系統(tǒng)的損害早在胚胎時期就已經(jīng)形成了，但最嚴(yán)重的并發(fā)癥——肺部和肝臟的病變——卻是在出生以后才開始的。那么一個很現(xiàn)實(shí)的問題就擺在了研究者面前：能夠預(yù)防性使用ivacaftor以防止囊性纖維化患者肺部病變的發(fā)生？在美國的大多數(shù)州，囊性纖維化已經(jīng)被包含在新生兒篩查的范圍中。如果擁有G551D-CFTR基因突變的患者均能在肺病病變發(fā)展前得到診斷，同時在及時予以ivacaftor治療后能夠顯著的提高生活質(zhì)量的話，我們也許就真的可以宣告囊性纖維化時代的終結(jié)了。