胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于肺癌、肝癌，全球每年新發(fā)病例近90萬，41%發(fā)生在中國；全球每年因胃癌死亡約50萬，中國占35%.胃癌全球范圍內(nèi)發(fā)病率差異很大，以亞洲為著，歐美發(fā)病率相對較低。腫瘤生長位置也存在很大不同，西方國家腫瘤多位于胃食管結(jié)合部，而亞洲患者以胃體、胃竇部腫瘤多見。近期，各項(xiàng)胃癌相關(guān)研究仍以個(gè)體化和綜合性治療作為最重要的發(fā)展方向，而現(xiàn)有最佳的治療決策仍是基于已知的各種預(yù)后因素。手術(shù)方式的精細(xì)化以及基于圍手術(shù)期治療有效性的合理評估及短期評價(jià)仍然會(huì)是未來一段時(shí)間的主要挑戰(zhàn)。本文就胃癌外科治療的在過去一年中的新進(jìn)展做一回顧。
 

    一、 胃癌診斷與分期

    胃癌的影像學(xué)檢查對于腹腔轉(zhuǎn)移灶的敏感性具有一定的局限性，導(dǎo)致部分存在腹腔轉(zhuǎn)移的胃癌患者無法確診。腹腔鏡探查術(shù)的出現(xiàn)，彌補(bǔ)了影像學(xué)檢查的劣勢。來自美國MD Anderson和MSKCC的研究結(jié)果顯示，約有23%——31%的進(jìn)展期胃癌患者通過腹腔鏡探查，確診存在腹腔轉(zhuǎn)移。

    自2012年起，NCCN指南推薦對可根治性切除的患者進(jìn)行診斷性腹腔鏡分期、腹腔游離癌細(xì)胞檢測。有研究報(bào)道腹腔鏡分期對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的判斷總體敏感性為89%,特異性為100%,診斷準(zhǔn)確率為95.5%;對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為54.5%,特異性為100%,準(zhǔn)確率為64.3%.腹腔鏡分期的應(yīng)用，可以更加準(zhǔn)確地進(jìn)行分期，為患者制定合理的治療方案，減少了盲目開腹的可能。在腹腔鏡探查中，肉眼無轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、腹腔游離癌細(xì)胞檢查陽性率約為32%.因此，腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔游離癌細(xì)胞檢測可以有效地提高治療前分期的準(zhǔn)確性。但是，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的腹腔游離癌細(xì)胞檢測方法，細(xì)胞學(xué)檢查是目前最常用的方法。但是，細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性較低，而且判定結(jié)果的準(zhǔn)確性會(huì)受到很多因素影響，而準(zhǔn)確性較高的RT-PCR檢測需要時(shí)間長，無法在術(shù)中等待結(jié)果。因此，需要研究一種既準(zhǔn)確又快速的檢測腹腔游離細(xì)胞的方法。日本近期有相關(guān)的研究，希望通過光動(dòng)力方法，提高發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的敏感性，但是其仍舊受限于細(xì)胞學(xué)檢查的局限性。所以，一種準(zhǔn)確、快速的檢測方法的確立，才能使腹腔游離細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果廣泛應(yīng)用到臨床治療中，使患者受益。

    二、 胃癌的手術(shù)治療

    （一） 內(nèi)鏡治療

    胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤大小、浸潤深度、分化程度相關(guān)。因此，早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，黏膜內(nèi)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅有0——5%,這為早期胃癌的內(nèi)鏡治療提供了契機(jī)。內(nèi)鏡治療早期胃癌主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（Endoscopic mucosal resection,EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissection,ESD）。在嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥的情況下，早期胃癌開腹手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)的5年存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均在90%以上。日本胃癌協(xié)會(huì)制定了EMR的手術(shù)適應(yīng)癥：①分化良好；②≤20mm腫塊型腫瘤；③≤10mm凹陷型腫瘤；④不伴有潰瘍；⑤黏膜內(nèi)癌。滿足以上條件的患者，EMR根治率超過95%,同時(shí)患者恢復(fù)快、并發(fā)癥少，花費(fèi)低。2012年，日本多中心研究結(jié)果顯示：早期胃癌行ESD手術(shù)是安全有效的治療手段：完整切除率為93.6%,完整切除與腫瘤位置和大小有關(guān)，腫瘤位于胃底或腫瘤直徑大于2cm較難切除。應(yīng)該引起我們的注意。

    （二） 腹腔鏡手術(shù)

    腹腔鏡胃癌手術(shù)不僅在診斷中可作為常規(guī)檢查手段的一種有效補(bǔ)充，在治療中也逐漸為大家所認(rèn)可。早期胃癌的腹腔鏡療效與開腹相近，且創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少。2012年的一項(xiàng)Meta分析研究顯示：早期胃癌行腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)遠(yuǎn)期效果與開腹手術(shù)相當(dāng)，同時(shí)手術(shù)并發(fā)癥少、住院時(shí)間以及費(fèi)用都少于開腹組。因此，腹腔鏡手術(shù)在治療胃癌方面被認(rèn)為是早期胃癌的首選。

    對進(jìn)展期胃癌腹腔鏡D2手術(shù)，一些學(xué)者在腹腔鏡能否行D2根治術(shù)方面也進(jìn)行了大量研究，并得到初步肯定。2012年，日本單中心回顧性研究結(jié)果顯示：167例T1——2期胃癌患者行腹腔鏡與開腹D2手術(shù)相比，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為89.6%和75.8%,5年總生存率分別為94.4%和78.5%,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此Hamabe認(rèn)為腹腔鏡D2根治術(shù)與開腹手術(shù)腫瘤治療效果相當(dāng)。同樣，韓國KLASS研究組在2012年的大樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)：進(jìn)展期胃癌行腹腔鏡手術(shù)，行D2根治手術(shù)比例超過2/3,其5年生存率，按TNM分期分別為90.5%（Ⅰb期，n=86）、86.4% （Ⅱa期，n=53）、78.3% （Ⅱb期，n=44）、52.8% （Ⅲa期，n=24）、52.9% （Ⅲb期，n=24）和37.5% （Ⅲc期，n=8），與以往報(bào)道的開腹手術(shù)效果類似。進(jìn)一步證實(shí)了腹腔鏡治療進(jìn)展期胃癌的效果。加拿大的多中心研究近期也有類似結(jié)論：腹腔鏡與開腹治療進(jìn)展期胃癌，術(shù)后行放化療，3年無病生存率和總生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    雖然目前國內(nèi)外文獻(xiàn)多數(shù)為回顧性分析，缺乏大樣本、高質(zhì)量臨床研究證實(shí)腹腔鏡在進(jìn)展期胃癌治療中的效果，但從應(yīng)用前景來看，隨著腹腔鏡器械的改進(jìn)和手術(shù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的積累、操作技術(shù)的熟練，腹腔鏡胃癌根治術(shù)能夠得到很好的開展，適應(yīng)癥也會(huì)不斷擴(kuò)展。

    （三） 開放手術(shù)治療

    根據(jù)胃癌的位置、范圍可以采用不同的胃切除術(shù)。最新的日本胃癌治療規(guī)約中指出：胃上部的T1 期腫瘤且可保留1/2 以上的胃，可以行近端胃大部切除，其余行全胃切除術(shù)。而對于胃中下部癌，研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于全胃切除術(shù)，但不影響生存效果。因而只要能確保近端切緣陰性，應(yīng)將遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)作為胃下部癌的首選術(shù)式。

    合理有效的淋巴結(jié)清掃是進(jìn)展期胃癌外科治療的重要組成部分，但淋巴結(jié)清掃范圍始終處在不斷的爭論和探索中。隨著近期一些研究結(jié)果的發(fā)布，東西方對于淋巴結(jié)清掃范圍的觀點(diǎn)趨于一致：D2淋巴結(jié)清掃是進(jìn)展期胃癌的合理治療方式，胃癌NCCN指南也將D2 淋巴結(jié)清掃作為進(jìn)展期胃癌的推薦術(shù)式。

    對于超過D2的淋巴結(jié)清掃的效果，也有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。日本JCOG 9501研究對D2根治性手術(shù)與擴(kuò)大根治性手術(shù)（D2+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃）在進(jìn)展期胃癌進(jìn)行了多中心前瞻性隨機(jī)研究，結(jié)果顯示兩組病人的5年生存期無差異，因此建議不應(yīng)把超越D2的淋巴結(jié)清掃手術(shù)作為常規(guī)術(shù)式。

    對于聯(lián)合臟器切除的問題，在全胃切除時(shí)強(qiáng)調(diào)清掃No.10淋巴結(jié)的重要性，建議有經(jīng)驗(yàn)的中心或醫(yī)師采取保留脾臟和胰體尾的No.10淋巴結(jié)清掃，保留脾臟可以大大減少手術(shù)并發(fā)癥。只有病變伴有脾臟浸潤或者位于胃大彎的腫瘤存在4sb淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，才考慮全胃切除術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)。

    另外，對于是否應(yīng)該切除小網(wǎng)膜囊的問題，日本的回顧性隨機(jī)對照研究在2011年得出中期分析結(jié)果：T2——3期進(jìn)展期胃癌患者行網(wǎng)膜囊切除組與未切除組3年生存率分別為85.6%和79.6%,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對于侵犯漿膜層的病例而言，切除網(wǎng)膜囊組與未切除組3年生存率分別為69.8%和50.2%,術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率為8.7%和13.2%.盡管兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是從結(jié)果來看，我們?nèi)匀豢梢钥闯銮谐W(wǎng)膜囊對進(jìn)展期胃癌，尤其是有漿膜侵犯的腫瘤的治療效果不容忽視。

    三、 圍手術(shù)期治療

    （一）  圍手術(shù)期化療

    圍手術(shù)期化療方面最具代表性的臨床研究是歐洲MAGIC研究（Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy trial）和法國FFCD研究。同時(shí)，日本就胃癌的新輔助治療也進(jìn)行了廣泛的探索。在2011年ASCO年會(huì)上公布了一項(xiàng)探索了對于局部進(jìn)展期胃癌患者采用DCS方案（多西他賽+順鉑+S-1）新輔助化療的日本多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果。目前疾病控制率為100%,總緩解率為75%,經(jīng)新輔助治療后，68.4%的患者病理分期降級，R0切除率達(dá)到92.3%.術(shù)后絕大多數(shù)患者采用S-1單藥或含S-1的方案輔助化療，3年P(guān)FS和OS率達(dá)到87.1%和91.1%.DCS方案新輔助治療顯示出非常高的緩解率、分期降級率和R0切除率，帶來了振奮人心的結(jié)果。

    2012年，另一項(xiàng)JCOG1002 Ⅱ期臨床研究也正在進(jìn)行當(dāng)中，其主要目的是觀察術(shù)前DCS化療對存在廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者的效果和安全性，結(jié)果值得期待。2011年底，加拿大一項(xiàng)關(guān)于DCF（多西他賽+順鉑+5-Fu）圍手術(shù)期化療的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：DCF圍手術(shù)期化療提高手術(shù)根治率，術(shù)后3年生存率為60%.雖然生存情況仍低于日本的研究結(jié)果，但也證實(shí)了DCF方案圍手術(shù)期化療的有效性。

    （二） 術(shù)后輔助化療

    化療作為術(shù)后輔助治療的主要方法，也得到了廣泛的研究。日本ACTS-GC研究和韓國CLASSIC研究是亞洲近期最具有代表性的臨床研究。通過大樣本、多中心的臨床研究，證實(shí)了術(shù)后輔助化療的作用。CLASSIC研究最新結(jié)果在2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)和2012年Lancet雜志上發(fā)布，研究證實(shí)對于Ⅱ/Ⅲ期胃癌D2根治術(shù)后的患者，XELOX方案術(shù)后輔助治療可以顯著延長患者無病生存期，術(shù)后化療組和單純手術(shù)組3年的無病生存率分別為74%和59%（HR=0.56,P<0.0001），但在總生存方面并未顯示出顯著提高。通過比較這兩項(xiàng)研究我們可以看出，CLASSIC研究的結(jié)果更多的是證實(shí)了術(shù)后XELOX輔助治療能夠延緩患者的復(fù)發(fā)，而ACTS-GC研究顯示S-1單藥輔助治療可為胃癌患者帶來總生存方面的獲益。

    （三） 圍手術(shù)期放化療

    術(shù)后放化療一直是西方，尤其是美國推崇的治療模式。這方面的研究在2012年也有新的進(jìn)展，INT-0116研究2012年更新結(jié)果顯示：對于T3及以上和（或）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者，術(shù)后進(jìn)行放化療與觀察組相比，可以提高生存率。OS危險(xiǎn)比為1.32 （95% CI,1.10——1.60;P=0.0046）；DFS危險(xiǎn)比為1.51 （95% CI,1.25——1.83;P<0.001）。韓國的ARTIST研究結(jié)果也顯示，術(shù)后放化療組（卡培他濱+順鉑+放療）和術(shù)后化療組相比，并沒有延長無病生存期；但是對存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放化療組提高了無病生存期（P=0.036）。隨后，進(jìn)一步的ARTIST-Ⅱ研究正在積極準(zhǔn)備中。在2012年ASCO年會(huì)上Leong公布了一項(xiàng)全球多中心的臨床研究-TOPGEAR.此研究是對比術(shù)前放化療和化療的效果，計(jì)劃入組700余例患者，目前已經(jīng)開始入組，結(jié)果值得期待。

    四、結(jié)語

    以手術(shù)為主的綜合治療是胃癌治療的發(fā)展方向。應(yīng)在規(guī)范手術(shù)方式的基礎(chǔ)上繼續(xù)探索新化療方案、新放療技術(shù)以及新輔助治療的合理方法。同時(shí)，這些傳統(tǒng)手段的合理應(yīng)用、術(shù)前術(shù)后的營養(yǎng)支持、生物治療的不斷開發(fā)，將改善患者的術(shù)后生存質(zhì)量，并有助于提高患者的存活率。我們相信隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，胃癌的治療最終會(huì)實(shí)現(xiàn)規(guī)范化、個(gè)體化、綜合性的治療模式。