摘要 

該病例為一例35歲右側(cè)腹股溝惡性黑色素瘤的患者。2019年3月，患者因發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝腫物入院，入院后接受右側(cè)腹股溝腫物切除術(shù)，術(shù)中可見腫瘤有完整包膜，可根治性切除，術(shù)后患者定期復(fù)查，未予治療。2021年6月，患者因右下肢新發(fā)皮下結(jié)節(jié)再次入院，CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤，行右下肢腫物切除術(shù)，術(shù)后病理為惡性黑色素瘤，肺部轉(zhuǎn)移瘤未予治療，患者定期復(fù)查。2022年3月，患者發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤較前增多，4月開始使用帕博利珠單抗免疫治療，使用帕博利珠單抗9個(gè)周期后出現(xiàn)口干、多飲、多尿，查血葡萄糖32.98mmol／L；尿酮體（＋＋＋），尿葡萄糖（＋＋＋＋），尿蛋白（±），尿pH值為5.0，考慮為4級(jí)免疫相關(guān)糖尿病，經(jīng)胰島素治療后血糖控制平穩(wěn)。 

病史 

患者，女性，35歲，患者既往無糖尿病、高血壓、冠心病等病史。2019年3月因發(fā)現(xiàn)右腹股溝腫物入院，余無特殊不適。查體：右側(cè)腹股溝可捫及大小為4cmx3cmx2.5cm類圓形腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)度可，有完整包膜，無明顯壓痛，局部皮膚無紅腫，破潰及瘺管形成。2019年3月18日接受右側(cè)腹股溝腫物根治切除術(shù)，術(shù)后病理顯示：①右腹股溝腫物及4個(gè)淋巴結(jié)均可見轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，考慮惡性黑色素瘤可能性大；②（左腿黑痣）送檢組織全包切片，鏡下見皮下膠原纖維及纖維母細(xì)胞增生。免疫組化：HMB45(+)，MART-1(+),S100(+)。術(shù)后患者定期復(fù)查。 

再次手術(shù) 2021年6月患者因發(fā)現(xiàn)右下肢皮下結(jié)節(jié)7天再次入院，余無不適。查體發(fā)現(xiàn)右下肢皮下可觸及一大小為0.8cmx0.9cm皮下腫物，表面皮膚正常，單發(fā)、質(zhì)硬，推之不動(dòng)，與周圍組織界限不清。胸部CT示肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。于2021年6月9日行右下肢皮下腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示惡性腫瘤，考慮為惡性黑色素瘤。免疫組化：HMB45（＋），MelanA（+）,S100（+），CKpan（-），Ki-67（＋，約70％）。術(shù)后患者拒絕化療，定期復(fù)查。

免疫治療 2022年3月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤增多，遂于2022年4月3日開始予以帕博利珠單抗免疫治療，經(jīng)5個(gè)周期帕博利珠單抗治療后肺部轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小及減少（圖1）。

治療前 治療后 圖1 使用免疫治療5個(gè)周期前后療效對(duì)比 免疫相關(guān)性糖尿病酮癥酸中毒治療 

患者使用單藥帕博利珠單抗免疫治療9個(gè)周期后，于2022年9月中旬出現(xiàn)口干、多飲、多尿、乏力、胸悶不適，且口干、多飲、胸悶、乏力癥狀逐步加重，伴頭暈、惡心、嘔吐。 尿常規(guī)：尿酮體（KET）＋＋＋；尿蛋白（PRO）±；尿葡萄糖＋＋＋＋，尿pH值5.0，余大致正常。血?dú)夥治鍪荆簆H值7.15，氧分壓117mmHg，二氧化碳分壓17mmHg，血乳酸1.1mmol／L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸根9.4mmol／L，實(shí)際碳酸氫根5.8mmol／L，標(biāo)準(zhǔn)剩余堿-21.5mmol／L，實(shí)際剩余堿-22.2mmol／L。腎功能檢查結(jié)果示：血碳酸氫根濃度14mmol／L，鉀離子3.6mmol／L，鈉離子142mmol／L，血清氯120mmol／L，陰離子間隙6，β2微量球蛋白0.73mg／L，內(nèi)生肌酐清除率170.4mL／min。肝功能檢查結(jié)果示：總蛋白49g／L，白蛋白29.8g／L，球蛋白19.2g／L，前白蛋白54mg／L，余大致正常。C肽0.07ng/ml,血糖32.98mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）為9.71％。胰島素自身抗體未見異常。根據(jù)患者病史、癥狀、尿酮體、糖化血紅蛋白、糖尿病自身抗體檢查,患者診斷為免疫相關(guān)糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒已十分明確。入院后立即使用胰島素控制血糖，于2022年10月8日，開始予以胰島素泵控制血糖，同時(shí)予以補(bǔ)液等對(duì)癥支持處理。使用4天后，于2022年10月12日，停掉胰島素泵改為門冬胰島素30注射液早、晚各14U控制血糖，經(jīng)治療患者空腹血糖控制在9～11mmol／L，餐后血糖控制在10～13mmol／L，口干、多飲、多尿、頭暈、惡心、乏力、肢體麻木癥狀基本緩解。

預(yù)后和隨訪 

患者血糖控制尚可，空腹血糖控制在6～9mmol／L，餐后血糖控制在7mmol／L左右。目前胰島素方案為：早上、中午門冬胰島素注射液各8U；晚上地特胰島素12U。腫瘤治療方面，患者已于2022年10月開始停用帕博利珠單抗，定期復(fù)查。

討論 

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為一種新型的抗腫瘤藥物，在過去的十年里，因?yàn)榱己玫哪褪苄裕卉S成為腫瘤治療的“中流砥柱”，在多種惡性腫瘤中療效顯著［1-2］。現(xiàn)常用的兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是PD-1、PD-L1抑制劑。PD-L1在多種腫瘤中廣泛表達(dá)，其中在惡性黑色素瘤中的表達(dá)率為38％-100％[3]。一項(xiàng)臨床研究顯示，使用帕博利珠單抗免疫治療的初治惡性黑色素瘤患者的5年總生存率達(dá)到41％，初治惡性黑色素瘤患者的完全緩解率達(dá)25％[4]。 

免疫相關(guān)糖尿病的可能機(jī)制 

由于ICI特定的作用目標(biāo)及作用機(jī)制，可引起自身免疫和炎癥效應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制眾多，主要有以下幾種：①激活的T細(xì)胞除攻擊腫瘤，同時(shí)也攻擊與腫瘤表達(dá)相同抗原的組織；②細(xì)胞因子釋放增加導(dǎo)致炎癥損傷；③誘發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，引發(fā)不良反應(yīng)；④調(diào)節(jié)體液免疫功能，促進(jìn)抗組織抗體產(chǎn)生。免疫治療相關(guān)性糖尿病是內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)中的一種，其發(fā)生的主要原因?yàn)闄C(jī)體失去免疫耐受和自身免疫性破壞胰腺β細(xì)胞或胰島素信號(hào)通路的失調(diào)導(dǎo)致胰島素抵抗[5]。有研究顯示，免疫治療相關(guān)性糖尿病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的平均時(shí)間是在起始治療后的8.5周（1周～12個(gè)月），75％的患者以糖尿病酮癥酸中毒起病[6]。

糖尿病酮癥酸中毒診斷及治療

本例患者術(shù)后未接受輔助治療，出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤后9個(gè)月才接受帕博利珠單抗免疫治療。使用5個(gè)周期免疫治療后肺部轉(zhuǎn)移瘤明顯縮小及減少，療效良好。患者使用免疫治療9個(gè)周期（即5個(gè)多月）后出現(xiàn)口干、多飲、多尿癥狀，查血示：葡萄糖32.98mmol／L；尿酮體（＋＋＋），尿葡萄糖（＋＋＋＋），尿蛋白（±），尿pH值5.0，考慮為4級(jí)免疫相關(guān)糖尿病。國外有學(xué)者報(bào)道，在回顧分析的24例免疫相關(guān)性糖尿病患者中，糖化血紅蛋白均升高，同時(shí)有41.5％的患者出現(xiàn)C肽低水平或檢測(cè)不出，提示免疫相關(guān)糖尿病患者的胰腺β細(xì)胞極度衰竭［6］。因此，免疫相關(guān)糖尿病患者一旦診斷，建議立即啟用胰島素治療，必要時(shí)使用胰島素泵處理。本例患者發(fā)現(xiàn)血糖升高時(shí)已處于酮癥酸中毒狀態(tài)，入院后查C肽示C肽處于極低水平，提示該例患者的胰島功能處于衰竭狀態(tài)，立即使用胰島素泵控制血糖，同時(shí)予以補(bǔ)液等對(duì)癥處理，患者酮癥狀態(tài)得以快速糾正，血糖逐步下降，未出現(xiàn)高滲昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥。 免疫相關(guān)糖尿病患者早期可無特殊不適，待出現(xiàn)癥狀時(shí)往往已處于酮癥酸中毒狀態(tài)。因此，建議在使用PD-1／PD-L1抑制劑治療之前和期間進(jìn)行糖化血紅蛋白和血糖檢測(cè)。此外，需要進(jìn)一步的研究來確定治療前易感性的生物標(biāo)志物以及自身免疫性糖尿病對(duì)這些患者的長期影響。

總結(jié) 

綜上所述，在啟用免疫治療前應(yīng)全面了解患者的內(nèi)分泌狀態(tài)，對(duì)胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺、垂體、腎上腺的功能進(jìn)行評(píng)估，以便鑒別是否為免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)。患者一旦確診為免疫相關(guān)性糖尿病，應(yīng)立即使用胰島素控制血糖。 參考文獻(xiàn) [1]Simpson GR,Relph K,Harrington K,et al. Cancer immunotherapy via combining oncolyticvirotherapy with chemotherapy:recent advances[J].Oncolytic Virother,2016,5:1-13. [2] Au TH,Wang K,Stenehjem D,et al. Personalized and precision medicine:integratinggenomics into treatment decisions ingastrointestinal malignancies[J].J Gastrointest Oncol,2017,8(3):387-404. [3]Patel SP,Kurzrock R.PD-L1 expression as a Predictive Biomarker in CancerImmunotherapy[J].Mol Cancer Ther,2015,14(4):847-856. [4]Robert C,Ribas A,Wolchok JD,et al.Anti-programmed-death-receptor-1 treatmentwith pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma:a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117. [5]Shariff AI,Syed S,Shelby RA,et al.Novel cancer therapies and their association withdiabetes[J].J Mol Endocrinol,2019,62(2):R187-R199. [6] Gauci ML,Laly P,Vidal-Trecan T,et al.Autoimmune diabetes induced by PD-1 inhibitor- retrospective analysis and pathogenesis: a case report and literature review[J].CancerImmunol Immunother,2017,66(11):1399-1410.