正如人的身體和心理會對諸如毒品、咖啡因及酒精之類的物質(zhì)上癮一樣，人體的腫瘤也能夠?qū)δ承┐_保它們持續(xù)生長和處于優(yōu)勢地位的基因上癮。近期來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)出了一種利用癌癥上癮機(jī)制靶向性殺傷腫瘤而不損害正常組織的新策略。這一研究成果在線發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

    許多的癌癥都是由于癌基因的過度表達(dá)驅(qū)動其形成的。這些癌基因顯示出兩面效應(yīng)：一方面，它們推動細(xì)胞永生化及不受限制的生長；另一方面，這些癌基因的表達(dá)也會導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生附加的抗生長應(yīng)激反應(yīng)，而癌細(xì)胞必須克服這一矛盾沖突才能維持生存。

    Myc基因

    一個(gè)生成如此微妙平衡的經(jīng)典癌基因范例就是c-myc基因。臨床上，患者體內(nèi)c-myc基因的過度激活與大多數(shù)侵襲性腫瘤類型密切相關(guān)，而20-40%的腫瘤也被證實(shí)存在激活的c-myc基因。

    “在過去的30年里，科學(xué)家們試圖通過攻擊癌基因myc的途徑來治療癌癥，然而我們卻一直未獲得療效顯著的藥物。”文章的資深作者、貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)以及生物化學(xué)和分子化學(xué)副教授Thomas Westbrook博士說：“現(xiàn)在我們或可利用癌基因施加給癌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，檢測可否通過此方法增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)來殺傷腫瘤。”

    “腫瘤細(xì)胞在有絲分裂時(shí)經(jīng)歷大量的應(yīng)激反應(yīng)，”Westbrook說。常規(guī)的化療利用了這一點(diǎn)，然而因此也使得藥物在殺傷分裂癌細(xì)胞的同時(shí)對大量正常細(xì)胞產(chǎn)生了毒害效應(yīng)。專家們認(rèn)為癌細(xì)胞中可能存在某些特別的程序使得它們在生長及分裂時(shí)能夠應(yīng)對這些應(yīng)激反應(yīng)。

    “我們想要了解一個(gè)基本問題就是癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中的這些應(yīng)激反應(yīng)存在哪些差別？”Westbrook說：“我們希望利用這一想法，看看是否能找到加劇這些應(yīng)激反應(yīng)的策略。”

    SUMO激活酶

    為了鑒別出參與應(yīng)對這類應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)基因，Westbrook及他的同事、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stephen Elledge博士利用了一種特殊的RNA干擾篩選方法，通過破壞基因組中每種基因的功能來鑒別出癌細(xì)胞耐受myc癌基因產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)所必需的基因。

    他們發(fā)現(xiàn)的其中一個(gè)核心生化過程就是SUMO化修飾（SUMOylation），這一過程可分為三個(gè)步驟。Westbrook、Elledge及同事們證實(shí)在此過程的第一步，SUMO激活酶（SAE）是促使myc-驅(qū)動的腫瘤實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分裂的必要條件。因此，抑制SAE有可能是一條治療myc所致癌癥的有效策略。

    為了驗(yàn)證這一推測，研究人員在一種myc基因驅(qū)動的乳腺癌中關(guān)閉了表達(dá)SAE酶的基因。“我們發(fā)現(xiàn)腫瘤停止了生長，且許多最后都消失了，”Westbrook說?，F(xiàn)在許多的小鼠仍然健康地存活著。而沒有抑制這類酶表達(dá)的小鼠，腫瘤則持續(xù)生長最終導(dǎo)致了這些動物死亡。

    研究人員還證實(shí)在非myc驅(qū)動的乳腺癌中抑制這種酶，則不會產(chǎn)生任何效應(yīng)。同樣在多種正常細(xì)胞中，研究人員也獲得了相同的結(jié)果。這表明關(guān)閉SAE2僅會加劇癌細(xì)胞中的應(yīng)激反應(yīng)，而對正常細(xì)胞不產(chǎn)生影響，因而是一種避開傳統(tǒng)化療副效應(yīng)靶向性殺傷腫瘤的理想策略。

    對于癌癥的特殊意義

    研究人員表示這些研究發(fā)現(xiàn)對于一種特殊的侵襲性乳腺癌——三陰性乳腺癌（T**）具有特殊的意義。這類癌癥通常就是由myc驅(qū)動形成，當(dāng)前對于T**患者還沒有有效的治療方法。

    “這或許為我們提供了一個(gè)理想的靶點(diǎn)，”Westbrook說。其治療價(jià)值在于靶向SAE的藥物將導(dǎo)致癌細(xì)胞不再耐受myc，且不會對正常細(xì)胞造成損害。此外，還有許多其他類型的癌癥也是由myc導(dǎo)致，抑制該種酶或能在這些腫瘤中獲得相同的效應(yīng)。