來自英國癌癥研究所的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組在1月4日出版的《自然》（Nature）雜志上宣稱，他們在新研究中證實乳腺癌對標(biāo)準(zhǔn)激素治療產(chǎn)生耐受的原因是因為雌激素受體發(fā)生了重編程結(jié)合到了基因組的不同位點。該研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)出克服耐藥的新治療策略，以及可用于預(yù)測患者耐藥可能性的診斷方法提供了重要的線索。

    “研究證實了不同的腫瘤類型之間雌激素受體的結(jié)合模式存在著顯著的差異，”瑞典卡羅林斯卡研究所臨床內(nèi)分泌學(xué)家Karin Dahlman-Wright（未參與該研究）說：“如果我們能夠找到新策略改變受體的結(jié)合模式，或能促使腫瘤對內(nèi)分泌治療敏感。”

    文章的共同作者、英國癌癥研究所腫瘤生物學(xué)家Jason Carroll說，大約3/4的乳腺癌需借助于雌激素受體維持生長。雌激素受體通常在細(xì)胞質(zhì)中自由浮動，直至與雌激素結(jié)合。受體復(fù)合物隨后移位到細(xì)胞核結(jié)合下游成千上萬的基因并激活它們轉(zhuǎn)錄，為腫瘤生長助力。臨床常規(guī)的雌激素治療——他莫西芬注射或其他的芳香酶抑制劑——主要是通過阻斷受體與雌激素結(jié)合，抑制下游基因激活，來阻止腫瘤生長的。

    然而大量的乳腺癌會對激素治療產(chǎn)生耐受，在給予常規(guī)治療的情況下仍繼續(xù)生長。在過去的數(shù)年里，Carroll及同事針對來源于轉(zhuǎn)移性腫瘤的細(xì)胞系開展了研究，發(fā)現(xiàn)耐藥性和非耐藥性的腫瘤結(jié)合的基因存在著顯著的差異。

    為了鑒定雌激素結(jié)合模式是否真的在患者腫瘤中存在差異，研究小組對來自17名乳腺癌患者的腫瘤組織進(jìn)行了檢測。利用染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)，研究人員從癌組織中分離出了雌激素受體以及受體結(jié)合物。為了鑒別雌激素受體結(jié)合的基因，研究人員對抽提物進(jìn)行了測序。他們發(fā)現(xiàn)因耐藥而最終死亡的患者的雌激素受體結(jié)合到了不同的基因亞群上——這些基因確保了即使在雌激素治療的情況下仍為腫瘤生長助力。

    然而仍然存在一個待解的問題，就是耐藥腫瘤是如何改變藥物結(jié)合雌激素受體的？其中一種可能是通過**A1蛋白，體外實驗證實**A1蛋白可幫助解開染色質(zhì)致密結(jié)構(gòu)，使其他轉(zhuǎn)錄因子獲得與DNA結(jié)合的機(jī)會。事實上，研究人員也發(fā)現(xiàn)在結(jié)合位點的附近富集了高水平的**A1，且95%的轉(zhuǎn)移性癌組織樣品中均有**A1蛋白表達(dá)。研究人員推測耐藥腫瘤有可能是借助于變異的**A1蛋白幫助重編程雌激素受體結(jié)合到了基因組的不同位點，從而導(dǎo)致了對雌激素治療耐受。

    貝勒醫(yī)學(xué)院腫瘤生物學(xué)家Rachel Schiff（未參與鈣研究）認(rèn)為，在耐藥轉(zhuǎn)變過程中**A1的作用是作為主導(dǎo)因素，還是其他蛋白的隨從作用因子，目前尚難以做出結(jié)論。為了驗證這一猜想，研究人員還需要進(jìn)一步開展基因敲除實驗進(jìn)行檢測。

    如果**A1就是乳腺癌耐藥的罪魁禍?zhǔn)?，那么早日開發(fā)出靶向該蛋白的藥物或可幫助阻止耐藥發(fā)生。此外，如果這一研究發(fā)現(xiàn)能夠在更多的腫瘤樣本中得到驗證，那么研究人員或還可借助于檢測雌激素受體的結(jié)合模式來預(yù)測患者的疾病預(yù)后。