近日，F(xiàn)DA心血管和腎臟藥物顧問委員會（CRDAC）以10比1的投票結(jié)果，建議批準(zhǔn)抗血小板藥物vorapaxar用于有心肌梗死（MI）史患者的輔助治療。如果獲批，vorapaxar將以商品名Zontivity上市，作為標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助藥物，以減少心血管死亡、心肌梗死、卒中和緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。

    Vorapaxar簡介

    Vorapaxar是一種新型蛋白酶激活受體1（PAR-1）拮抗劑，可抑制凝血過程。PAR-1是一種可被凝血酶激活的受體，而凝血酶是一種有效的血小板激活劑。vorapaxar能夠抑制血小板上PAR-1受體，從而抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

    FDA顧問委員會以該藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析為基礎(chǔ)，他們認(rèn)為TRA 2P TIMI-50試驗(yàn)的數(shù)據(jù)強(qiáng)勁，可以支持vorapaxar的獲批。FDA通常遵循顧問委員會的建議，盡管也不一定如此。

    TRA 2P-TIMI 50試驗(yàn)是一項(xiàng)納入26499例患者的大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入試驗(yàn)的患者至少符合3個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化條件中的1個(gè)：既往MI、既往卒中或確診外周動(dòng)脈疾病，既往MI的患者占70%;主要終點(diǎn)是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的心血管死亡、MI、卒中或緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建；平均隨訪時(shí)間為2.5年。2012年的ACC科學(xué)會議上公布結(jié)果，該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)。vorapaxar 2.5mg治療組主要終點(diǎn)降低13%;排除緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建者，次要終點(diǎn)（心血管死亡、MI、卒中）也明顯降低。

    vorapaxar對致命性和非致命性嚴(yán)重事件的一貫優(yōu)勢支持批準(zhǔn)用于有既往MI的患者。委員會成員、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院philip Sager教授認(rèn)為，vorapaxar將解決一個(gè)真正未獲滿足的醫(yī)療需求。

    Vorapaxar唯一主要的安全問題是出血。根據(jù)多個(gè)定義Vorapaxar增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但數(shù)據(jù)顯示Vorapaxar組與安慰劑組之間的差異不顯著，無論是顱內(nèi)出血（0.5% vs 0.4%,P=0.16）還是致命性出血（0.2% vs 0.1%, P=0.511）。但對于無卒中史患者，這一出血風(fēng)險(xiǎn)沒有超過該藥所帶來的臨床益處。

    Vorapaxar增加了整體出血（尤其是顱內(nèi)出血[ICH]）的風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致了研究設(shè)計(jì)的改變。根據(jù)DSMB推薦，參與該試驗(yàn)的有卒中史的患者被臨床研究者同意中止試驗(yàn)。因此，vorapaxar不被批準(zhǔn)用于既往ICH史、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或目前有顯性病理性出血的患者。FDA提示，vorapaxar增加出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)包括在用藥指導(dǎo)中以提醒醫(yī)生。用藥指導(dǎo)也可以包括其它一些信息，如中老年、體重<60kg或嚴(yán)重腎功能損傷的患者有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    唯一投了反對票的是丹佛科羅拉多大學(xué)的Mori Krantz博士，“我投了反對票，不是因?yàn)槲覍ζ浏熜Р粷M意，而是擔(dān)心獲益的大小，特別是難以達(dá)到硬終點(diǎn)，例如心血管死亡；我們需要接近千人獲益。”同時(shí)，也對該藥的出血風(fēng)險(xiǎn)表示了擔(dān)憂。

    vorapaxar藥物說明書顯示，當(dāng)處方用于體重不足60kg（132磅）的患者時(shí)需謹(jǐn)慎小心，因?yàn)檫@一患者群體出血風(fēng)險(xiǎn)似乎比體重大于60 kg的患者群體更高。委員會成員未能就vorapaxar應(yīng)如何用于低體重患者群體的治療達(dá)成一致建議，他們表示，在做出最終裁決之前，將繼續(xù)討論這一問題。