他汀類藥物通過抑制 3- 羥基 -3 甲基戊二酸輔酶 A 還原酶（HMGCR）降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇濃度，從而相應(yīng)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。他汀已經(jīng)成為最為廣泛應(yīng)用的藥物，然而近來 Sattar 等發(fā)表的一篇 meta 分析及 FDA 對(duì)他汀安全性重新評(píng)估發(fā)現(xiàn)，他汀能增加新發(fā) 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

    .但他汀類藥物升血糖作用的具體機(jī)制還不甚明確，是否也可以用降低 LDL 膽固醇的機(jī)制解釋？或者是一種他汀的其他藥物作用？近期 Swerdlow 教授領(lǐng)銜的多國研究團(tuán)隊(duì)深入探討了他汀類藥物升血糖的作用機(jī)制，具體評(píng)估其是否與 HMGCR 受到抑制有關(guān)，即觀察 HMGCR 抑制與 2 型糖尿病及體重的關(guān)系，文章近日在線發(fā)表在 The Lancet 雜志。

    該項(xiàng)研究整合了人群遺傳學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)據(jù)來源于 43 項(xiàng)遺傳學(xué)研究，共計(jì) 223463 名個(gè)體。研究者采用孟德爾隨機(jī)化原理，使用 HMGCR 編碼基因的常見突變（單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) rs17238484 和 rs12916）作為他汀類藥物發(fā)揮藥物靶標(biāo)作用的自由無偏差的替代。

    研究人員進(jìn)一步分析這些突變體與血脂、血糖、胰島素濃度、體重、腰圍以及 2 型糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)性，這有助于提示抑制 HMGCR 涉及的內(nèi)在機(jī)制。為了進(jìn)一步驗(yàn)證基因與藥物療效之間的一致性，研究還收集了探討他汀類治療對(duì) 2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)并進(jìn)行 meta 分析，在觀察結(jié)果中增加了體重相關(guān)性的評(píng)價(jià)。

    研究結(jié)果顯示 rs17238484-G 等位基因個(gè)體平均 LDL 膽固醇水平下降，但體重、腰圍、胰島素濃度和血糖濃度升高，即 2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Rs12916-T 等位基因個(gè)體有類似的結(jié)果。此外，在 129170 名參與臨床試驗(yàn)的個(gè)體中，他汀類藥物治療 1 年隨訪時(shí) LDL 膽固醇平均下降 0.92mmol/L,而體重平均增加 0.24kg;到平均隨訪 4.2 年后，他汀治療組新發(fā) 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比較對(duì)照組增加，并且體重增加在強(qiáng)化劑量組較中等劑量組更為明顯。

    研究結(jié)果提示他汀類藥物增加 2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)至少部分可以用 HMGCR 受到抑制解釋。2 型糖尿病是心血管疾病的一大等危癥，他汀類藥物增加 2 型糖尿病發(fā)病率，可能會(huì)影響其在心血管獲益方面作用。

    此項(xiàng)結(jié)果的重要意義在于進(jìn)一步提供了機(jī)制方面的證據(jù)，但并不會(huì)改變現(xiàn)行指南中推薦使用他汀預(yù)防心血管疾病的意見，因?yàn)榧幢闶翘悄虿』颊呷匀荒軓氖褂盟〗档托难懿l(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中獲益。

    此外，該研究還提示他汀治療能增加體重，建議在使用他汀預(yù)防心血管事件的同時(shí)，有必要強(qiáng)調(diào)體重最優(yōu)化管理、健康飲食和保證充足的體能鍛煉，這些措施也能在一定程度上降低 2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。