妊娠期急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是危及母嬰生命的高危產(chǎn)科疾病之一，有報道顯示其導致的孕產(chǎn)婦死亡率可高達16%——42%.

    在發(fā)達國家與發(fā)展中國家，其發(fā)生率、病因等存在較大差異。隨著圍產(chǎn)期管理水平的提高，妊娠期AKI的發(fā)生率逐年下降，我國資料顯示約為0.05%,發(fā)達國家在0.01%左右。

    盡管妊娠期AKI的發(fā)生率較以往有所下降，但是一旦發(fā)生則有很高的母嬰死亡率，需要引起我們的高度重視。有報道顯示約1%嚴重子癇前期（PE）及3%——15%溶血、肝酶升高、血小板減少（HELLP）綜合征患者合并AKI.AKI是常見的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為腎功能的快速下降及代謝廢物的蓄積。

    2012年改善全球腎臟病預后（KDIGO）組織關于AKI臨床實踐指南指出：48h內(nèi)血清肌酐升高絕對值≥26.5pmol/L（0.3mg/dl）；或較基礎值升高為50%（增至1.5倍）或尿量小于0.5ml/（kg?h），超過6h即考慮為AKI.妊娠期AKI—旦發(fā)現(xiàn)即應在一般處理的前提下，按不同病因進行積極的有針對性的治療。

    一、妊娠期腎臟特點

    妊娠期腎臟增大，長度增加約1——1.5cm,重量增加約20%.鏡下可見血管和間質容積增加，腎小球體積增大，循環(huán)血量增加30%,心排出量增加30%——40%,腎小球濾過濾（GFR）在妊娠4周即明顯升高，9 ——11 周達到高峰（較妊娠前增加40% ——60%），并維持到36周。

    妊娠期血清肌酐、血尿素氮和血尿酸水平均低于非孕期，當三者分別超過70.7μmol/L、4.64 mmol/L 和268μmol/L應視為異常。妊娠晚期由于GFR 濾過率增加，24h 尿蛋白也從60 ——90 mg 增加到180 ——250mg.

    當24h尿蛋白超過260 mg 時，則被認為異常。妊娠期間血液呈高凝狀態(tài)，血小板數(shù)量增加、功能增強，β-血栓球蛋白、纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加，纖溶系統(tǒng)活性降低，胎盤可分泌凝血物質，故容易發(fā)生局限性血管內(nèi)凝血和微血栓。

    由于妊娠期間腎臟負擔加重，原有慢性腎臟病患者妊娠時較正常人群更易發(fā)生AKI,輕度腎損傷（血清肌酐<124 μmol/L）的妊娠患者，如妊娠初期未出現(xiàn)嚴重的高血壓及蛋白尿，則整個妊娠過程中發(fā)生AKI 的比例較小，而中、重度腎損傷（血清肌酐>124 μmol/L）的妊娠患者發(fā)生AKI 比例明顯增加。因此，臨床上應嚴格掌握慢性腎臟病患者的妊娠指征。

    二、妊娠期急性腎損傷的病因及生物標記物

    妊娠期AKI的病因復雜，其發(fā)生時間及常見原因，如圖1所示。孕早期常見于感染性流產(chǎn)導致的敗血癥或嚴重的妊娠反應劇烈嘔吐引起的脫水；中、晚期多見于胎盤早剝、宮內(nèi)死胎延滯、嚴重宮內(nèi)出血或DIC、膿毒血癥、PE和子癇等；血栓性微血管?。╰hromboticmicroangiopathy,TMA）、妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverinpregnancy,AFLP）等也常引起妊娠期AKI.總之，缺血和重癥感染是妊娠期AKI的主要原因。
 

    高血壓及蛋白尿可預示妊娠期AKI的發(fā)生，一些新的生物標記物如胱抑素C（cystatinC,CysC）、腎小管損傷因子-1（kidneyinjurymolecule-1,KIM-1）、中性粒細胞明肢酶相關脂質運載蛋白（neutrophilgelatinase-assocliatedlipocalin,NGAL）、白細胞介素-18（interleukin-18,IL-18）、N-乙酰屮-D-氨基葡萄糠苷酶（N-acetyl-betaD-aminoglycosidaseenzymes,NAG）等6也有助于預測妊娠期AKI的發(fā)生。

    三、妊娠期AKI的處理策略

    對于妊娠期AKI的處理是非常復雜的，處理不當將會危及母親及胎兒的生命。由于缺乏隨機對照試驗，通常都是基于經(jīng)驗治療。妊娠期AKI的處理涉及多個學科如產(chǎn)科、腎科、新生兒科以及其他相關學科，各學科積極配合治療能提高母嬰的救治率。

    （一）一般處理原則

    1.盡早祛除病因，糾正可逆因素，包括輸血、擴容，糾正血容量不足，處理休克和感染等。

    2.維持體液的平衡，每日大致的進液量可按前曰尿量加500ml計算。

    3.糾正酸堿失衡及電解質紊亂。

    4.補充營養(yǎng)以維持機體的營養(yǎng)狀況和正常代謝，有助于損傷細胞的修復和再生，提高存活率。

    5.對于內(nèi)科綜合治療無效的重癥患者應及時給予血液凈化治療。

    6.根據(jù)病情變化及時把握分娩時機。

    （二）不同病因AKI的處理

    1.妊娠相關血栓性微血管?。═MA）：TMA是一組急性臨床綜合征，以微血管病性溶血性貧血，血小板減少以及由于微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累為主要表現(xiàn)。妊娠相關TMA屬于繼發(fā)性TMA,約占TMA的8%——18%,并且具有很高的死亡率。包括PE、HELLP綜合征、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）及溶血尿毒綜合征（HUS）。

    （1）子癇前期（PE）：PE是指在妊娠前無高血壓病史的患者，在孕20周后出現(xiàn)的高血壓且伴有蛋白尿、水腫、凝血功能及肝功能的異常，通常發(fā)生在初產(chǎn)婦中。本病發(fā)生率為2%——7%,其中2%——12%的PE患者可能發(fā)生HELLP綜合征。

    此病能導致和腎臟血流量的下降，GFR平均下降25%.但是，在少數(shù)情況下會出現(xiàn)腎功能的重度下降，有時甚至發(fā)生腎小管及腎皮質的壞死。

    由于腎小管分泌減少，子癇前期患者血清尿酸水平升高，且血尿酸水平與腎臟的損害程度成正相關。最近的一項研究顯示血尿酸可以準確預測妊娠高血壓患者存在PE極其嚴重程度，因此，血尿酸也被認為是子癇前期的標志物。

    還有研究證實可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（sFIt1）和內(nèi)皮糖蛋白水平的增高與PE的腎臟病理改變相關。

    Machado等提出假說，sFIt1和內(nèi)皮糖蛋白的升高抑制了血管內(nèi)皮生長因子的活性，引起內(nèi)皮功能障礙，導致高血壓和蛋白尿。PE相關AKI在分娩后迅速消退，2——4周即恢復正常。產(chǎn)后一般不留后遺癥。但病理表現(xiàn)為局灶階段性腎小球硬化者預后相對較差。

    治療上，對于輕至中度的PE患者，即血壓<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、蛋白尿<500mg/24h、腎功能正常、血尿酸<268pmol/L及不足以診斷HELLP綜合征條件的，應給予臥床休息等對癥治療直到妊娠37周以后。

    對于重度PE患者，有研究報道，若妊娠<24周，繼續(xù)妊娠對胎兒存活無益，并且會增加妊娠者并發(fā)癥的風險，因此，建議終止妊娠；妊娠24——37周的患者，在給予母嬰監(jiān)測、血壓控制、糖皮質激素促進胎肺成熟及硫酸鎂抑制癲癇發(fā)作的治療措施下，可繼續(xù)妊娠到37周；若妊娠>37周，應終止妊娠。

    無論哪種情況下，一旦發(fā)生患者病情加重、子癇及胎兒窘迫者，均應立刻終止妊娠[w].已有幾項試驗研究表明使用阿司匹林預防PE,特別是在高危人群中，巳顯示出有一定的作用，但是，最近一項隨機試驗未能證明在妊娠12周時開始口服阿司匹林100mg/日能獲益11,其確切療效仍需進一步研究證實。

    （2）溶血、肝酶升高、血小板減少（HELLP）綜合征：妊娠期高血壓患者同時并發(fā)HELLP綜合征，多見于重度妊娠期高血壓疾病患者中，發(fā)病率約為10%.

    典型的臨床表現(xiàn)為在妊娠期高血壓疾病的基礎上出現(xiàn)右上腹部的不適，黃疸及牙齦出血等。急性腎衰竭是本病的常見并發(fā)癥之一。

    實驗室檢查可見貧血、網(wǎng)織紅細胞升高、外周血涂片可見到破碎的紅細胞、血清乳酸脫氫酶（>600U/L）是溶血的敏感指標之一，還可有血小板下降（<100x109/L）、谷草轉氨酶（為70U/L）及膽紅素升高（>12mg/L）等。有20%患者在產(chǎn)后24——48h仍存在HELLP綜合征，亦有患者血小板減少在分娩后持續(xù)4d以上。

    治療如同重度PE—樣，應盡早終止妊娠，并給予積極的對癥支持療法。有建議使用糖皮質激素治療血小板減少和肝酶的增高，但需要進一步證實。

    （3）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：TTP的典型表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、腎臟損害、神經(jīng)精神異常、發(fā)熱等五聯(lián)征。妊娠相關TTP主要發(fā)生在產(chǎn)前，通常在妊娠24周內(nèi)，可以是新發(fā)生的或者復發(fā)（既往有TTP病史）。

    其病因主要是缺乏血管性假血友病性因子（vWF）多聚體裂解蛋白酶（ADAMTS13），可能與先天遺傳因素或是存在抗ADAMTS13自身抗體有關。雖然ADAMTS13缺乏也會導致DIC、HUS、PE及HELLP綜合征，但是嚴重缺乏者（ADAMTS13<5%）只存在于TTP中。

    對于TTP的治療，主要應用血漿置換療法，除非合并PE,否則不需立刻終止妊娠。血漿置換越早越好，即使不能完全確診，試驗性行血漿置換的益處也遠大于TTP并發(fā)癥的風險。

    起始血漿置換應每日進行，每次置換1.倍血漿容量（60——70mL/kg），直到連續(xù)3d血小板>150x109/L及血清乳酸脫氫酶水平恢復正常，繼續(xù)逐漸減量應用到兩周。

    如果TTP發(fā)生在妊娠前3個月，血漿置換應持續(xù)到分娩結束，置換頻率按照血小板計數(shù)及血清乳酸脫氫酶的水平調整。對血漿置換無效的患者，應盡早終止妊娠。

    出現(xiàn)腎功能不全的患者，應行血液透析治療。最近一項回顧性研究顯示，153例妊娠期TTP患者應用利妥昔單抗后，活產(chǎn)率為60%,早產(chǎn)率21%,2.3%出現(xiàn)先天性畸形。盡管利妥昔單抗在短期內(nèi)對于新生兒似乎是安全的，但是其長期影響現(xiàn)在還不得而知，仍需進一步研究證實。

    遺傳性TTP患者再次妊娠未預防性血漿置換治療其復發(fā)TTP的幾率幾乎為100%,在妊娠前三個月應開始預防性血漿置換治療。

    而獲得性TTP有嚴重ADAMTS13缺乏的患者再次妊娠復發(fā)率也達20%,對于這類患者，當ADAMTS13<10%或血涂片中明確發(fā)現(xiàn)破碎紅細胞時，應當盡早開始預防性血漿置換治療。

    （4）溶血尿毒綜合征（HUS）：HUS表現(xiàn)為腎衰竭、血小板減少和微血管病性溶血性貧血（可找到紅細胞碎片）三聯(lián)征。HUS分為典型和非典型兩類。典型的HUS主要由產(chǎn)生毒素大腸埃希桿菌0157:H7感染，導致血管內(nèi)皮損傷。

    非典型HUS被證實與調控腎臟內(nèi)皮細胞的補體系統(tǒng)缺陷有關，即補體因子H（CFH）、補體因子I（CFI）和膜輔助因子蛋白（membranecofactor protein,MCP）缺乏或是存在自身抗體，對補體旁路途徑的異常調控，導致膜攻擊復合物形成，繼而損傷內(nèi)皮細胞。

    此外，由于感染及失血也能導致補體旁路異常，可以出現(xiàn)產(chǎn)后HUS.HUS及TTP都屬TMA范疇，其TTP更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，HUS則容易出現(xiàn)腎臟受損，故可以加以區(qū)分。

    對于HUS的治療同TTP,主要依靠血漿置換去除導致內(nèi)皮細胞損傷和血小板聚集的細胞因子或自身抗體，并能補充正常止血所需的vWF.

    但在臨床上需對其療效進行定期評估，現(xiàn)行的血漿置換治療HUS的療效評估可能不是最佳的，例如，對于血漿抵抗HUS的評估是根據(jù)經(jīng)過3——5次血漿置換后，血小板數(shù)量未增加、血清乳酸脫氫酶水平未下降。

    但是血小板數(shù)量的改善并不與腎功能恢復平行，因此有學者認為，應當將經(jīng)過3——5次血漿置換后血清肌酐未下降25%也納入到血漿抵抗HUS的評估標準中。如果無法進行血漿置換，在患者無容量過負荷或高血壓的情況下可給予血漿輸注（首次30——40ml/kg,而后改為10——20mL/kg）。

    約有80%妊娠HUS患者腎功能在經(jīng)過血漿治療后不能恢復，因此最近有人提出應用Eculizimab治療HUS.Eculizimab是人源單克隆IgG,能夠抑制C5裂解形成C5a和C5b,阻止膜攻擊復合物的形成，所以Eculizimab可以阻止3條補體通路的活化。

    盡管目前已有應用Eculizimab治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿妊娠患者的報道，但是尚缺少應用于妊娠HUS治療的研究。

    2.妊娠期急性脂肪肝（AFLP）：是產(chǎn)科的急性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率約為1/7000——1/20000.目前病因未明，推測與妊娠晚期激素變化引起的脂肪酸代謝障礙有關，大量胎兒的脂肪酸釋放入母親體內(nèi)，過量的長鏈脂肪酸沉積在肝組織內(nèi)，導致母親肝功能損傷。

    本病起病急驟，病情兇險，常造成多器官損傷，死亡率曾高達75%——85%.AFLP處理時機的早晚與本病的預后密切相關。近年來，由于認識的提高、早期診斷、及時終止妊娠，母嬰死亡率巳分別降低至12.5%和15%.

    本病臨床主要表現(xiàn)為黃疸和嚴重的肝功能損害，早期癥狀為惡心、嘔吐，常被認為是正常的生理反應而誤診，數(shù)日后出現(xiàn)黃疸，漸進加重，伴有劇烈頭痛、神志障礙、全身出血傾向及AKI.

    實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥，血清轉氨酶、血清肌酐和血尿酸增高，其中血尿酸的增高和腎功能減退不成比例，并可在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前巳升高，有助于早期診斷。

    部分患者抗凝血酶Ⅲ減少，提示可能存在dic.肝活檢脂肪染色可見肝細胞內(nèi)大量脂肪微滴浸潤，細胞腫脹，胞質內(nèi)充滿微小脂肪滴能明確診斷。腎臟損傷較輕，可見腎小管細胞脂肪空泡形成及非特異性改變。

    治療措施包括盡早終止妊娠和支持療法。終止妊娠后，大多數(shù)患者肝功能可以恢復，由于本病發(fā)生的時間多在足月時，因此胎兒一般可以存活。成分輸血（如新鮮冰凍血漿、血小板和紅細胞等）可補充血液內(nèi)一些凝血因子及其他缺少成分。

    血漿置換還可以清除體內(nèi)的一些炎癥因子，減少血小板聚集，促進血管內(nèi)皮的修復。發(fā)生急性腎衰竭時，可以行血液透析治療，肝功能衰竭時，還可以行人工肝治療。

    3.急性腎小管壞死（acutetubularnecrosis,ATN）：ATN是妊娠期急性腎損傷的最常見病理類型，其病理和臨床表現(xiàn)與非妊娠腎小管壞死相似。妊娠伴發(fā)ATN有兩個高峰期。

    孕早期（孕8——12周）ATN的主要原因是感染性流產(chǎn)，全身性感染可引起低血壓，從而造成腎臟低灌注和腎實質缺血；另外，自發(fā)性流產(chǎn)引起的失血、妊娠期劇吐導致嚴重的容量不足也能引起ATN.

    孕晚期（孕34——40周）ATN的發(fā)生多由于產(chǎn)科大失血所致，特別是胎盤早期剝離或隱匿性胎盤后出血；其次可繼發(fā)于妊娠期高血壓疾病、宮內(nèi)死胎延滯或羊水栓塞等。

    不管何種原因導致的ATN,都必須按ATN的一般處理原則積極治療，盡可能尋找并被祛除病因?？紤]到高毒素血癥及缺血缺氧對胎兒的影響，保守治療效果不佳時，應盡早釆取血液凈化療法，行血液透析治療時會導致黃體酮水平下降，引起早產(chǎn)，故應予以適當補充。

    4.急性腎皮質壞死（acuterenalcorticalnecrosis,ARCN）：腎皮質壞死是一病理學診斷名詞，在妊娠期較非妊娠期更為多見，且過去最常見于妊娠期，近年來妊娠導致的腎皮質壞死有所下降。

    發(fā)病初期腎皮質壞死在臨床表現(xiàn)上沒有特異性，突發(fā)無尿是急性腎皮質壞死最常見和最主要的臨床癥狀。雙側腎皮質壞死將發(fā)展為不可逆性急性腎衰竭；不完全性腎皮質壞死表現(xiàn)為腎皮質局灶或片狀壞死，腎功能可有一定程度的恢復，但較ATN恢復的慢，預后與發(fā)病初期無尿癥狀持續(xù)的時間有關。

    腎活檢是本病診斷的金標準，但由于急性腎皮質壞死患者大多病情危重，存在凝血功能障礙，限制了早期腎活檢的開展。

    本病病因尚不明確，多見于胎盤早剝、宮內(nèi)死胎延滯、嚴重的宮內(nèi)出血及羊水栓塞等，上述原因導致的休克、腎臟低灌注，持續(xù)性腎缺血引起皮質壞死，而包膜下皮質由腎外血管供血而免于受累。腎皮質壞死的預后較差，死亡率約為35%,死亡原因主要是膿毒血癥、急性充血性心力衰竭等。

    治療措施主要是腎臟替代治療、病因治療及對癥支持治療等。腎功能恢復情況取決于腎皮質壞死的程度，部分患者腎功能可恢復到脫離透析水平。

    總之，AKI是妊娠期嚴重并發(fā)癥之一，死亡率高，臨床應給予高度關注。妊娠期AKI可由多種原因引起，積極尋找并去除病因十分重要。妊娠期TTP或HUS治療首選血漿置換或血漿輸注，HELLP綜合征和AFLP則需及時終止妊娠。

    由于妊娠期的特殊性，在藥物選擇上，也一定要注意對胎兒的影響。隨著對本病認識的加深，其診治水平會不斷的提高。