慢性腎臟?。–KD）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)增高趨勢，透析技術(shù)的不斷發(fā)展使CKD患者長期生存率大大提高，但其營養(yǎng)不良問題仍日趨突出。

    研究發(fā)現(xiàn)18%——75%CKD患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，目前國際腎臟營養(yǎng)和代謝協(xié)會已將腎性營養(yǎng)不良命名為“蛋白-能量消耗”（PEW）。PEW可與炎癥狀態(tài)相互促進(jìn)，并惡性循環(huán)，加速動脈病變，導(dǎo)致營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征，增加CKD患者死亡率風(fēng)險。因此，采取有效地干預(yù)措施對改善CKD患者臨床預(yù)后尤為重要。

    PEW臨床主要表現(xiàn)骨骼肌萎縮，蛋白攝入不足、胰島素抵抗、代謝性酸中毒或慢性炎癥等均可導(dǎo)致其發(fā)生。目前針對骨骼肌萎縮的有效預(yù)防或治療措施主要是增加機體蛋白合成或減少蛋白降解，從而改善CKD患者臨床預(yù)后。本文將針對目前可能的預(yù)防或治療措施做一綜述。

    增加蛋白合成   補充營養(yǎng)物質(zhì)

    早期CKD患者需減少飲食中蛋白攝入以減輕腎臟負(fù)擔(dān)，激活機體適應(yīng)性代謝反應(yīng)來維持蛋白代謝平衡。而終末期腎?。‥SRD）透析患者則需通過增加蛋白和能量攝入方能維持機體基本代謝需求，改善其營養(yǎng)狀態(tài)和疾病預(yù)后。

    Carglar等隨機選取55例伴PEW的維持性血液透析（MHD）患者，3次/周口服8-oz營養(yǎng)劑，平均攝入30-35kca]/（kg.d）熱量和1.2g/（kg.d）蛋白，隨訪6月后發(fā)現(xiàn)，其血清白蛋白和則白蛋白水平顯著升高，營養(yǎng)狀態(tài)明顯改善。

    Cano等研究發(fā)現(xiàn)，口服或腸外營養(yǎng)物質(zhì)補充均可顯著提高ESRD患者血清前白蛋白水平，降低患者2年死亡率和住院率，改善其預(yù)后。唐知還等對24例伴低蛋白血癥的透析患者進(jìn)行6個月酮酸類物質(zhì)的補充結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其蛋白質(zhì)和能量攝入較前明顯增多，血清白蛋白水平也顯著升高。

    加強運動

    與一般人群相比，CKD患者戶外活動明顯減少。研究顯示，運動是一種有效促進(jìn)合成代謝的因素，可通過多種途徑影響肌肉代謝和功能，激活過氧化物酶體增殖物激活受體7（PPAR7），減少肌肉組織炎癥；活化PPAR8和單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），增加I型纖維比例、肌纖維氧化能力和胰島素敏感性；上調(diào)**I（IGF-I）和IGF-nmRNA表達(dá)，促進(jìn)蛋白合成等。

    Wang等對CKD大鼠進(jìn)行抵抗性訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可提高肌肉蛋白的合成。Johansen等對MHD患者進(jìn)行12周中等強度的抵抗性訓(xùn)練后，通過肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，其股四頭肌的橫截面積較前明顯增加。

    Cheema等研究顯示，接受24周高強度抵抗訓(xùn)練的透析患者雖然骨骼肌纖維數(shù)量無明顯增加，但其血清C反應(yīng)蛋白水平顯著降低、肌內(nèi)脂肪含量和肌力明顯改善。此外，加強鍛煉還可降低CKD患者血漿乳酸濃度，同時結(jié)合營養(yǎng)物質(zhì)的補充可進(jìn)一步強化CKD患者細(xì)胞水平胰島素信號，促進(jìn)肌肉氨基酸吸收和蛋白合成。目前推薦透析患者每周至少三次中等強度的運動（如散步），且至少30min/次。

    減少蛋白降解    糾正代謝牲酸中毒

    CKD可增加代謝性酸中毒發(fā)生風(fēng)險，而血漿碳酸氫鹽濃度<20mmd/L可上調(diào)泛素-蛋白酶系統(tǒng)（UPS）的基因轉(zhuǎn)錄，增加肌肉蛋白降解。此外，代謝性酸中毒還可通過活化支鏈酮酸脫氫酶來增加CKD患者血清和肌肉組織中支鏈氨基酸的降解。

    余毅等研究顯示，代謝性酸中毒可顯著降低CKD患者血漿前白蛋白和白蛋白水平，導(dǎo)致患者營養(yǎng)狀況較差。Stein等將200例伴代謝性酸中毒的腹膜透析（PD）患者隨機分配至35mmol/L乳酸鹽透析液和40mmol/L的乳酸鹽透析液組，隨訪一年發(fā)現(xiàn)兩組患者血清HC03-水平升高，四肢肌肉體積增加，體重平均一年內(nèi)增加2kg.

    Pickering等研究發(fā)現(xiàn)，伴代謝性酸中毒的PD患者，其血清碳酸氫鹽濃度增加可改善其營養(yǎng)狀態(tài)，減少血漿支鏈氨基酸降解，降低肌肉組織泛素mRNA表達(dá)，抑制UPS活化。

    臨床研究也證實，CKD患者補充NaHC03-可緩解其腎功能下降，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。KDOQI營養(yǎng)指南推薦CKD患者血清碳酸氫鹽水平應(yīng)超過22mmol/L.

    目前除了補充堿劑（如NaHC03）外，尚無其他有效糾正代謝性酸中毒的方法。因此，對于易發(fā)生水鈉潴留的高風(fēng)險CKD患者，臨床上應(yīng)避免過度補充碳酸氫鹽。

    抑制UPS

    在CKD誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)病機制中，骨骼肌蛋白降解的主要途徑——ATP依賴性UPS的參與已被廣泛認(rèn)可。正常成人細(xì)胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)化率為3.5——4////_5g/（kg.d），是每日攝入量的3倍，即蛋白水解率的輕度升高也會明顯減少機體蛋白儲存。

    代謝性酸中毒、胰島素抵抗和慢性炎癥等均可激活UPS,增加肌肉蛋白降解率。因此，抑制UPS通路將會有效緩解骨骼肌蛋白降解。硼替佐米——目前用于治療腫瘤的一種蛋白酶體抑制劑，可通過抑制核因子kB（NF-KB）信號來阻斷UPS通路，具有改善CKD患者肌萎縮的潛在作用，但其對肌萎縮治療的有效性及安全性目前尚無相關(guān)報道，還有待進(jìn)一步研究。

    減少胰島素抵抗

    胰島素是調(diào)節(jié)肌肉蛋白代謝的關(guān)鍵因子。生理范圍內(nèi)血漿胰島素水平的輕度升高可抑制肌肉蛋白降解。代謝性酸中毒、慢性炎癥等因素均可導(dǎo)致CKD患者胰島素信號受損。

    而胰島素缺乏或胰島素抵抗則可減少磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路活化，通過降低叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxOs）磷酸化來上調(diào)UPS肌萎縮Fbox-1（MAFbx-1,也稱atrogin-1）和肌環(huán)指蛋白1（MuRF-1）兩種特異性E3連接酶的表達(dá)，激活UPS,影響骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化，進(jìn)而增加骨骼肌萎縮發(fā)生的風(fēng)險。

    噻唑戊二酮——胰島素增敏劑，可改善CKD并發(fā)胰島素抵抗，增加胰島素受體底物1（IRS-1）相關(guān)的PI3K活性和Akt磷酸化，減少肌肉蛋白降解。此外，非糖尿病CKD患者的肌肉蛋白降解也與胰島素信號受損有關(guān)。因此，應(yīng)盡針對胰島素/IGF-1信號受損的病因采取最大程度的治療措施。

    激素治冷    生長激素

    生長激素作為IGF-1的促分泌素，可緩解透析患者因胰島素抵抗或IGF-1減少所引起的營養(yǎng)不良和體重下降，增加肌肉蛋白合成，減少蛋白降解，促進(jìn)脂肪動員和糖異生？研究表明，短期生長激素治療可使MHD患者蛋白合成增加22%.

    Feldt-Rasmussen等選取139例MHD患者進(jìn)行隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，生長激素可顯著增加患者體重，改善其生活質(zhì)量。同時血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白水平也明顯升高。由此可見，短期生長激素治療可促進(jìn)CKD患者蛋白合成，改善其營養(yǎng)狀態(tài)，但其長期療效還需大量實驗評估。

    生長素（ghrelin）

    ghrelin可通過激活下丘腦弓狀核神經(jīng)元，**機體食欲。同時，作為促生長激素分泌受體la的內(nèi)源性配基，還可改善機體生長激素和IGF-1水平。故提高機體ghrelin水平可預(yù)防或治療CKD誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮。

    Deboer等研究發(fā)現(xiàn)，補充ghrelin或其受體激動劑可**CKD大鼠食欲，降低循環(huán)中炎癥因子水平，減少肌肉蛋白降解。Wynne等對9例伴不同程度PEW的PD患者進(jìn)行隨機、雙盲的臨床研究，結(jié)果顯示，短期皮下注射ghrelin可明顯改善機體食物攝入量，增加能量儲備，同時并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)不良反應(yīng)。

    Leptin

    血清leptin濃度常隨GFR下降而逐漸升高。Cheung等在建立5/6腎切除大鼠模型的基礎(chǔ)上，于其側(cè)腦室注射刺鼠相關(guān)蛋白或是腹腔注射NBI-12i發(fā)現(xiàn)，可阻斷黑皮素4受體，抑制leptin信號，緩解CKD大鼠相關(guān)厭食癥狀，增加食物攝入，最終改善機體生長發(fā)育。

    此外，阻斷l(xiāng)eptin信號還可通過降低尿毒癥大鼠基礎(chǔ)代謝率來減少肌肉蛋白降解。由此表明，leptin在CKD誘導(dǎo)骨骼肌萎縮發(fā)病機制中的具有重要作用，阻斷黑皮素4受體有望成為治療CKD誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的一個新靶點。

    睪丸激素

    低水平睪丸激素可使胰島素信號受損，并增加肌抑素（myostatin）表達(dá)，導(dǎo)致肌肉分解增加及肌萎縮。超過60%并發(fā)肌萎縮的CKD男性患者，其血漿睪丸激素水平均較無肌萎縮的CKD男性患者顯著降低。

    Macdonald等研究報道每周注射100mg諾龍，持續(xù)給藥24周，四肢肌肉體積可增加為原來的2倍。但臨床應(yīng)用此藥還需注意其可能的不良反應(yīng)，尤其是女性患者。

    阻新myostatin信號通路

    為了評估抑制myostatin活性是否可減少CKD患者骨骼肌蛋白降解，Zhang等建立CKD大鼠模型（腎大部分切除加高蛋白飲食），根據(jù)血清尿素氮>80mg/dl進(jìn)行分組，配對喂養(yǎng)4周后每組隨機選取一只大鼠接受隔日抗myostatin藥物皮下注射。

    結(jié)果顯示，myostatin抑制組大鼠肌纖維數(shù)量增加，體重上升。Kota等采用攜帶FS344的腺病毒轉(zhuǎn)染獼猴的方法，使其過度表達(dá)同工型卵泡抑素FS344-myostatin螯合蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌肉體積明顯增加，骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞功能得到改善。

    目前抑制myostatin表達(dá)的治療方法還處于動物實驗階段，還需大量研究證實其安全性和有效性，但不失為一個潛在的、具有廣闊前景的研究方向。

    改善炎癥狀態(tài)

    氧化應(yīng)激、腎清除率降低等因素均可導(dǎo)致CKD患者促炎癥細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細(xì)胞介素6（IL-6），IL-ip、-y干擾素（IFN-7）等水平升高，進(jìn)而增加PEW發(fā)生風(fēng)險。

    CKD中TNF-a水平升高可激活UPS信號通路，上調(diào)肌肉蛋白降解，同時抑制骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞分化因子MyoD表達(dá)，導(dǎo)致肌萎縮發(fā)生。

    此外，IL>6可抑制CKD患者食欲，控制肌肉、肝臟蛋白轉(zhuǎn)運，同時還可與SAA1共同作用降低IRS-1表達(dá)，激活E3泛素連接酶MuRF-1,增加蛋白降解。故應(yīng)盡早采取降壓、降蛋白尿等延緩腎功能下降和改善氧化應(yīng)激狀態(tài)的有效措施，降低CKD患者炎癥因子水平，減少PEW的發(fā)生風(fēng)險。

    小結(jié)：

    CKD患者普遍存在骨骼肌萎縮現(xiàn)象，盡管已針對腎臟疾病采取了有效保護治療措施，但仍不能減少PEW導(dǎo)致的感染等高死亡風(fēng)險。適當(dāng)補充營養(yǎng)物質(zhì)、加強運動、及時糾正代謝性酸中毒和改善炎癥狀態(tài)均可預(yù)防和治療CKD患者骨骼肌萎縮。

    而短期激素藥物和有效阻斷UPS、my0Statin信號通路等肌萎縮分解代謝途徑的方法，尚需進(jìn)一步的實驗加以明確和證實，其將為改善CKD患者預(yù)后、提高其生存質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。