巴黎一項納入92例患者的單中心交叉試驗表明，在糖尿病合并冠狀動脈疾病(CAD)患者中，阿司匹林每日2次給藥方案（BID）阻斷血小板聚集的效果明顯優(yōu)于總劑量相同的每日1次給藥方案（QD）。

 　　在歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(EAPCI)2013年會上，法國巴黎Lariboisière醫(yī)院心臟科的Jean-Guillaume Dillinger醫(yī)生報告稱，與未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者往往對心血管事件二級預(yù)防中的阿司匹林治療應(yīng)答較差，這顯然是因為在糖尿病患者中血小板更新得更快。由于阿司匹林給藥后足以抑制血小板聚集的血藥濃度只能維持2 h左右，因此血小板更新加快會導(dǎo)致只有少量的血小板暴露于足夠濃度的阿司匹林，從而加重阿司匹林抵抗，血栓形成的風(fēng)險也更高。

　　Dillinger醫(yī)生等人共納入了92例已經(jīng)開始接受阿司匹林治療的糖尿病合并血管造影確診CAD的患者。所有受試者都是在30歲以后首次被確診為糖尿病，并且當(dāng)時沒有接受胰島素作為初始治療，除非是在急性冠脈綜合征發(fā)作期間開始治療的。此外，所有受試者至少存在下列其他危險因素中的1項：當(dāng)前吸煙者、超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平高于4 mg/L、纖維蛋白原水平高于4 g/L、或者血小板計數(shù)大于270,000/mm3。

　　受試者的平均年齡為64歲，男性占85%，平均在糖尿病確診后12年參與該試驗。在這92例患者中，48%存在1項危險因素，30%存在2項，15%存在3項，7%存在所有4項危險因素。48例患者(52%)在入組時正在接受每日1次氯吡格雷治療，試驗中允許繼續(xù)接受這種治療。

　　這些受試者被隨機分配至阿司匹林150 mgQD組(每日清晨服用，連續(xù)服用7~14天后抽取血樣)或者阿司匹林75 mgBID組(清晨服用1次，晚上服用1次，連續(xù)服用7~14天后抽取血樣)。采血后，受試者立即交換給藥方案，再連續(xù)服用7~14天，然后進行第二次采血。

　　研究者采用光透集合度測定法檢測了每份血樣的血小板聚集情況以評估阿司匹林抵抗。最大聚集率≥20%的血樣被視為存在阿司匹林抵抗。

　　檢測結(jié)果顯示，在接受阿司匹林每日1次治療時有39例患者(42%)出現(xiàn)了阿司匹林抵抗，而在接受每日2次給藥方案時只有16例患者(17%)出現(xiàn)了阿司匹林抵抗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　Dillinger醫(yī)生報告稱，當(dāng)這39例在接受每日1次給藥方案期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗的受試者改為每日2次方案后，有24例對阿司匹林產(chǎn)生了應(yīng)答。相反，當(dāng)這16例在每日2次治療期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗的受試者改為每日1次方案后，只有1例產(chǎn)生應(yīng)答。

　　研究者還采用血小板功能分析儀評價了反應(yīng)血小板功能的第二項指標(biāo)——整體血小板活性。檢測結(jié)果顯示，38例患者(41%)在接受每日1次（QD）阿司匹林治療期間血小板活性正常，而在接受每日2次（BID）治療期間只有27例患者(29%)血小板活性正常。在由只對一種給藥方案產(chǎn)生抵抗的27例患者組成的亞組中，19例(70%)在改成每日2次方案（BID）后對阿司匹林產(chǎn)生了應(yīng)答，8例在改成每日1次方案（QD）后產(chǎn)生了應(yīng)答，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　氯吡格雷治療對給藥頻率與阿司匹林抗血小板效應(yīng)之間的關(guān)系無明顯影響。

　　針對可能影響阿司匹林抗血小板效應(yīng)的因素開展的多變量分析表明，與每日1次治療相比，每日2次治療（BID）與阿司匹林抵抗發(fā)生率下降79%相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，只有一項其他參數(shù)對阿司匹林抵抗有顯著影響，即hsCRP水平。hsCRP每升高1 mg/L，阿司匹林抵抗發(fā)生率即增加15%。

　　Dillinger醫(yī)生說：“我們的研究結(jié)果提供了一種解決糖尿病患者生物學(xué)阿司匹林抵抗的新辦法。”但他也提醒道：“尚需開展大規(guī)模前瞻性試驗以評估阿司匹林每日2次治療是否能降低動脈粥樣硬化性血栓形成事件的發(fā)生率并且不增加消化道毒性等副作用。”每日2次給藥方案（BID）的另一個潛在缺點是患者依從性可能會下降。

　　Dillinger博士還強調(diào)，該試驗納入的都是至少還存在1項阿司匹林失效危險因素的糖尿病患者：吸煙和(或)炎性標(biāo)志物水平升高，因此“試驗結(jié)果不能外推至整個糖尿病合并CAD的患者群”。但他估計超過一半的糖尿病合并CAD患者很可能至少存在1項這樣的危險因素。

　　美國佛羅里達大學(xué)心血管研究與血栓形成研究中心主任Dominick J. Angiolillo博士評論道：“這項藥效學(xué)研究結(jié)果表明，與阿司匹林每日1次給藥方案相比，每日2次方案（BID）可能更好地發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，這與之前的研究結(jié)果相符。”他在接受采訪時表示：“研究數(shù)據(jù)證明了每日2次方案是改善治療應(yīng)答的一種有效策略，但這畢竟是一項藥效學(xué)研究，因此尚不能就這種方案的臨床療效和安全性得出結(jié)論。未來還需要開展相應(yīng)的臨床研究以指導(dǎo)臨床實踐。”