近期來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在《癌癥研究》（Cancer Research）上發(fā)表論文稱他們開發(fā)了一種基于T細胞的個體化癌癥治療萬能策略。這是研究人員第一次構(gòu)建出一種用于生成適應(yīng)性強的、遺傳改造的T細胞的系統(tǒng)，根據(jù)個體患者腫瘤細胞表達的抗原來攻擊特異性的腫瘤類型。

    文章的資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)卵巢癌研究中心病理學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)助理教授Daniel J. Powell Jr博士表示，現(xiàn)在該系統(tǒng)被應(yīng)用于健康供體T細胞和人類癌癥動物模型的實驗中，他們的目標是未來能將這些個體化的細胞導(dǎo)入到患者體內(nèi)治療癌癥。

    腫瘤抗原是免疫應(yīng)答的潛在靶標，鑒別出患者腫瘤細胞表達的抗原將有助于開發(fā)出個體化的癌癥治療方案。腫瘤細胞中生成的所有突變蛋白質(zhì)都可充當腫瘤抗原。許多的腫瘤細胞均具一些表面蛋白，它們或本不該在這些細胞類型中表達，或本應(yīng)正常情況下僅在胚胎發(fā)育階段表達。還有一些腫瘤細胞表達一些在健康細胞表面罕有或缺乏的表面蛋白，從而導(dǎo)致分子信號激活，引起細胞增殖失控。在大多數(shù)癌癥中，并非所有患者的腫瘤細胞都表達相同的抗原，有時候來自一個患者的腫瘤細胞都可以表達不同的抗原。因為這種復(fù)雜性，準確選擇癌癥治療的靶向抗原非常重要。

    Powell說對T細胞進行遺傳改造使其表達一種嵌合抗原受體（CAR），為靶向治療癌癥提供了一條有吸引力的策略。CARs是一類遺傳改造受體能夠?qū)⒛[瘤特異性抗體的部分區(qū)域連接到免疫細胞上這使得患者的T細胞能夠識別腫瘤抗原，從而殺死腫瘤細胞。

    利用患者自身的T細胞在專門的實驗室中生成大量腫瘤特異性的、抗癌CAR T細胞，然后將它們輸入回患者體內(nèi)進行癌癥治療。這種策略在腫瘤細胞表達相同抗原的患者身上曾獲得過有希望的結(jié)果。

    盡管取得了這些令人鼓舞的結(jié)果，當前生成的CARs還只具有一種固定的抗原特異性，這意味著一次還只能靶向一類腫瘤抗原。缺乏這種選擇性抗原的腫瘤細胞有可能不被免疫細胞識別而發(fā)生增殖，從而限制了其成為有效的治療方法。為此，研究小組試圖探索生成一種更廣泛的受體結(jié)構(gòu)，使生成的T細胞能夠靶向大量已知的腫瘤抗原。

    為了到達這一目的，研究小組設(shè)計出了一種新型平臺，最終可用于同時或依次靶向多種腫瘤抗原。目前，他們已構(gòu)建出了幾種分別抗mesothelin抗原（這種抗原存在于幾種腫瘤細胞類型中）、epCAM（存在于上皮細胞癌）、α葉酸（存在于卵巢癌細胞）的T細胞，最近又構(gòu)建出了抗CD19（存在于淋巴瘤細胞）的T細胞。

    為此，該小組研制出一個新的平臺，它們最終可以針對多種腫瘤抗原，同時或順序。到目前為止，他們已經(jīng)研制出T細胞對抗原mesothelin的，目前在一些腫瘤細胞類型； EPCAM，目前上皮細胞癌，阿爾法葉酸，目前對卵巢癌細胞；，最近，在淋巴瘤細胞CD19的。

    這種萬能免疫受體能夠識別黏附在腫瘤細胞表面的抗原上的分子。當腫瘤發(fā)生時，這種T細胞可生成稱為細胞因子和成孔蛋白（pore-forming proteins）的炎癥應(yīng)答蛋白。這些蛋白可使酶釋放通過孔道進入到腫瘤細胞內(nèi)，從而殺死它們。

    在新論文中描述的新型遺傳工程T細胞能夠特異識別和結(jié)合到用biotin標記分子諸如抗體預(yù)靶向的癌細胞。biotin是一種細胞生長必需的復(fù)合維生素B，可與一種稱為avidin的分子結(jié)合。在萬能免疫受體中就包含著avidin分子。因為幾乎所有的分子都可以用biotin標記，因此攜帶biotin結(jié)合免疫受體的T細胞就可以靶向無限數(shù)量的抗原。Powell指出這種biotin結(jié)合受體提供萬能性使得研究人員能夠一次，或接二連三靶向不同的抗原組合。

    這些研究結(jié)果表明萬能T細胞顯著地擴展了傳統(tǒng)的CAR方法，使得研究人員能夠生成具有無限抗體特異性的T細胞。從而能使更多患者接受T細胞治療，改善T細胞免疫治療癌癥的療效。

    目前文章的第一作者、博士后工作人員Katarzyna Urbanska還在繼續(xù)尋找不同的途徑來促進T細胞與腫瘤細胞的互作以求優(yōu)化這一萬能受體策略，更好地將T細胞和biotin標記分子導(dǎo)向體內(nèi)的腫瘤細胞。