淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國(guó)大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細(xì)胞性活動(dòng)比如細(xì)胞凋亡，血管生成和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的基因和分子機(jī)制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對(duì)轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對(duì)引發(fā)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對(duì)其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對(duì)其進(jìn)行編譯，希望對(duì)讀者有所幫助。（文獻(xiàn)參考）

    相關(guān)資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預(yù)后和治療意義（一）

                     淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預(yù)后和治療意義（二）

                    淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預(yù)后和治療意義（三）

    【趨化因子 （CCL3、CCL4、 CXCR5、 CXCR4和CXCL12）】

    趨化因子有助于白細(xì)胞向破損、發(fā)炎和增殖的組織游走。在許多淋巴瘤中，這些蛋白可以激活抗凋亡途徑、增加血管生成，并使淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。由于趨化因子的這種多維性，使其對(duì)淋巴瘤的預(yù)后有復(fù)雜的影響。例如，趨化因子CCL3和CCL4高表達(dá)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，其無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期均低于趨化因子CCL3和CCL4低表達(dá)者。

    有些患者在被診斷為淋巴瘤數(shù)年前，其趨化因子水平就有升高的表現(xiàn)，這些升高的趨化因子可能通過(guò)某種慢性免疫激活促進(jìn)高?；颊撸ɡ?，HIV陽(yáng)性患者）發(fā)展成淋巴瘤。同樣，趨化因子水平升高也是T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后不良的標(biāo)志，并且是該病一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，可以根據(jù)該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的治療方案。已經(jīng)有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰化酶抑制劑和組蛋白抑制劑具有抑制趨化因子活性的作用。針對(duì)CC受體-4的人源化單克隆抗體kw-0761,在治療復(fù)發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤的I期臨床研究中獲得了較好的療效。

    隨后的II期研究中顯示，復(fù)發(fā)性T細(xì)胞白血病/淋巴瘤對(duì)kw-0761的總體反應(yīng)率為35%,中位無(wú)進(jìn)展生存率為3個(gè)月。I期臨床研究和I期臨床研究所取得的令人鼓舞的結(jié)果，促成研究者進(jìn)行了III期隨機(jī)研究（NCT01728805,目前正在進(jìn)行中），以比較伏立諾他與kw-0761在治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）上的優(yōu)劣。這項(xiàng)三期臨床研究，以及其他正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究的結(jié)果，將為研究者提供更多的趨化因子抑制劑治療T細(xì)胞淋巴瘤的有效信息。

    【PD-1】

    PD-1是CD28共**受體超家族的膜蛋白，表達(dá)于免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，通過(guò)與其配體（PDL1）結(jié)合抑制T細(xì)胞的激活。腫瘤的淋巴瘤細(xì)胞在表面表達(dá)PD-1,并通過(guò)PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用逃避免疫監(jiān)視（圖1B）。在霍奇金淋巴瘤（HL）和原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMLBCL）細(xì)胞系中，染色體9p24.1的結(jié)構(gòu)性放大導(dǎo)致PDL1表達(dá)增加，JAK–STAT通路激活，表現(xiàn)為不受控制的細(xì)胞增殖。PD-1在淋巴瘤中表達(dá)的預(yù)后意義存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入濾泡淋巴瘤（FL）患者的西班牙研究發(fā)現(xiàn)PD-1的高表達(dá)可導(dǎo)致PFS和OS延長(zhǎng)。隨著PD-1表達(dá)強(qiáng)度增加（PD-1≤ 5%, PD-1 范圍6–33%he PD-1 >33%），中位5年P(guān)FS（20,46 和48%）和OS（50,77 和95%）也增加。

    圖 1

    相比之下，克里夫診所的研究者報(bào)道了PD-1高表達(dá)的不良預(yù)后。在FL患者群中， PD-1陽(yáng)性細(xì)胞>35.6的存在/高倍視野，導(dǎo)致10年的OS只有15%.這些矛盾的結(jié)果可以根據(jù)不同截止值用于患者分層，而且不存在脯氨酸和PD-1抗癌抗菌素子集之間的差異。盡管缺乏這種差異，開啟惡性腫瘤的PD-1檢查點(diǎn)通路在黑色素瘤和肺癌中有增加的趨勢(shì)。在臨床前試驗(yàn)中，針對(duì)PD-1檢查點(diǎn)蛋白的抗體通過(guò)增加T細(xì)胞抗腫瘤的免疫監(jiān)視重置系統(tǒng)免疫功能，從而導(dǎo)致腫瘤增殖降低。

    在一項(xiàng)晚期血液學(xué)惡性腫瘤的I期研究中，PD-1調(diào)節(jié)器（CT-011）耐受劑量范圍為0.2–6mg/kg,這促成了CT-011聯(lián)合利妥昔單抗治療利妥昔單抗敏感的復(fù)發(fā)FL患者的II期研究。這一組合顯示ORR為66%,CR為52%,其結(jié)果優(yōu)于單藥利妥昔單抗療法。一些淋巴瘤亞組，尤其是免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤顯示有PD-L1高表達(dá)，這可能適合未來(lái)PD-1通路定向療法的研究。