β受體阻滯劑是治療心血管疾病最常用的藥物之一，但該類藥物在非心臟手術患者圍術期預防心肌缺血的應用存在爭論。最近Bouri等發(fā)表薈萃分析，稱由于按照歐洲心臟學學會（ESC）的指南在圍術期應用Β受體阻滯劑而導致大量患者死亡。中華醫(yī)學會心血管病學分會關注這一可能影響臨床實踐的爭論，于2014年2月起組織專家仔細評價相關證據(jù)，提出關于β受體阻滯劑在非心臟手術圍術期應用的中國專家建議。

    一、爭論的由來

    β受體阻滯劑在非心臟手術患者圍術期應用的隨機對照研究有11項，其中有影響力的主要是荷蘭超聲心動圖負荷評價心臟危險研究（DECREASE）和圍術期缺血評價試驗（POISE），二者結(jié)果明顯不一致。

    DECREASE研究納入112例未用過β受體阻滯劑的高危血管手術患者，隨機分人比索洛爾組（n=59）或常規(guī)治療組（n=53）。比索洛爾從手術前至少1周（平均37d）開始服用，起始劑量為5mg/d,1周后如心律>60次/min則調(diào)整為10mg/d,一直用至術后30d.中期分析結(jié)果顯示，比索洛爾組和常規(guī)治療組的主要終點事件（心血管病死亡或非致死性心肌梗死）發(fā)生率分別為3.4%和34%（P<0.001），心血管病病死率分別為3.4%和17%（P=0.02），非致死性心肌梗死發(fā)生率分別為O和17%（P<0.001）。設計方案相似的DECREASE-Ⅳ研究得出相同結(jié)論。而在2011年，DECREASE研究的主要作者Poldermans涉嫌學術造假，使2項研究的可信度受到質(zhì)疑。

    POISE試驗納入8351例接受非心臟手術的心血管病患者或高?；颊撸S機分人琥珀酸美托洛爾緩釋片組（n=4174）或安慰劑組（n=4177），主要觀察終點是心血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致性死心臟驟停?；颊咴谑中g前2——4h開始用藥，美托洛爾首次劑量100mg,術后6h服100mg,12h后再服200mg,以后200mg/d,直至術后30d.與安慰劑組相比，美托洛爾組患者的主要終點事件發(fā)生率顯著降低（HR=0.84,95%CI 0.70——0.99,P=0.0399），主要獲益是心肌梗死減少（HR=0.73,95%CI 0.60——0.89,P=0.0017）。但是美托洛爾組卒中事件顯著增加（HR=2.17,95%CI 1.26——3.74,P=0.0053），全因死亡率顯著增高（HR=1.33,95%CI 1.03——1.74,P=0.0317）。

    早年的薈萃分析顯示，β受體阻滯劑圍術期應用有減少手術后30d心血管病事件的傾向。POISE試驗發(fā)表后，薈萃分析顯示β受體阻滯劑雖能減少非致死性心肌梗死，但不能降低心血管病死亡率或全因死亡率，并且顯著增加非致死性卒中風險。

    2013年7月，Bouri和Francis等在英國心臟雜志在線發(fā)表匯總分析，納入9項“可靠的”隨機對照臨床試驗共10529例患者（兩項DECREASE研究被剔除）。結(jié)果顯示，術前起始β受體阻滯劑治療使全因死亡率增加27%（P=0.04），非致死性心肌梗死減少27%（P=0.001），卒中增加73%（P=0.05），低血壓發(fā)生率增加51%（P<0.00001）。他們推算，圍術期應用β受體阻滯劑導致每年10000名英國人醫(yī)源性死亡。2014年1月他們又在歐洲心臟雜志在線發(fā)表文章，推算過去5年，由于按照指南在圍術期應用（受體阻滯劑，導致80萬名歐洲人死亡。該文章很快被撤銷，但相關數(shù)據(jù)被媒體引用和片面解讀，造成不利影響。

    二、歐美指南的推薦和我們對證據(jù)的解讀

    美國心臟病學學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）曾多次發(fā)表非心臟手術患者圍術期管理指南，并于2009年更新β受體阻滯劑的推薦內(nèi)容，ESC也于2009年發(fā)表非心臟手術圍術期心臟管理指南。這些指南推薦高?；颊咴谘苁中g前按心律和血壓調(diào)整劑量使用β受體阻滯劑（Ⅱa類推薦），同時指出，不經(jīng)過調(diào)整劑量就常規(guī)使用大劑量β受體阻滯劑的做法非但無益，甚至可能有害（Ⅲ類推薦）。

    2013年Bouri等的薈萃分析發(fā)表后，ESC、ACC和AHA給予積極回應，并發(fā)表聯(lián)合聲明指出，這3個學會正在撰寫新版圍術期管理指南；在過渡期間，對擬行非心臟手術的患者，不應把起始β受體阻滯劑治療作為一種常規(guī)，而應按個體化原則，仔細權衡利弊后決定。

    中華醫(yī)學會心血管病學分會專家組仔細閱讀和推敲了β受體阻滯劑在非心臟手術患者圍術期應用的主要文獻，認為這一領域迄今缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究。根據(jù)現(xiàn)有資料，非心臟手術患者術前起始β受體阻滯劑治療的獲益/風險比尚不清楚，不宜常規(guī)采用。

    同時，不能全盤否定β受體阻滯劑圍術期應用的價值。Bouri等的薈萃分析中，POISE試驗所占權重極大，因此其結(jié)果主要源自POISE試驗。POISE試驗的方案有明顯缺點，要求從未用過β受體阻滯劑的擇期手術患者，一律在手術開始前2——4h才突擊使用大劑量β受體阻滯劑，沒有劑量調(diào)整過程。這種做法通常沒有必要，也與絕大多數(shù)地區(qū)的臨床實踐不符合，易引起嚴重低血壓和心動過緩，增高死亡風險。

    Bouri等有關圍術期應用β受體阻滯劑造成大量手術患者死亡的數(shù)具有夸大之嫌。首先，在臨床實踐中，很少有人采用POISE試驗的用藥方案。其次，發(fā)表于2009年的歐美指南已發(fā)現(xiàn)POISE試驗的問題，因此推薦β受體阻滯劑應該在手術前至少1周，從小劑量開始（例如比索洛爾2.5 mg/d或美托洛爾緩釋片50 mg/d），根據(jù)心律和血壓調(diào)整劑量，注意避免低血壓和心動過緩。如果按照這些要求做，或許不會重復POISE試驗的結(jié)果。第三，真實世界研究的結(jié)果有一定參考價值。例如美國的一項回顧性隊列研究，在136745例非心臟手術患者中用傾向分數(shù)配對方法選擇37805對患者進行比較。與未用β受體阻滯劑的患者比較，使用β受體阻滯劑者手術后30d內(nèi)全因死亡率降低27%（P<0.001），心肌梗死或非致死性心臟驟停發(fā)生率降低33%（P<0.001），卒中發(fā)生率無明顯差別（P=0.45），有多項危險因素的高?；颊攉@益更多。

    本文完稿之后，ESC和ACC/AHA分別發(fā)表了2014版的非心臟手術患者圍術期管理指南，這兩項指南中有關圍術期β受體阻滯劑應用的推薦內(nèi)容與本文的建議基本一致（表1,2）。

    三、我們的建議

    中華醫(yī)學會心血管病學分會就非心臟手術患者在圍術期應用β受體阻滯劑預防心肌缺血的問題給予如下建議：

    1.非心臟手術的患者圍術期起始β受體阻滯劑治療不屬常規(guī)，應按個體化原則在仔細權衡獲益一風險后做出臨床決定。

    2.因心絞痛、冠心病、心力衰竭、有癥狀心律失?；蚋哐獕旱让鞔_適應癥而正在使用β受體阻滯劑的患者，圍術期應繼續(xù)使用β受體阻滯劑。

    3.冠心病患者或有明確心肌缺血證據(jù)的高危患者，如尚未使用β受體阻滯劑，在擇期血管手術前可考慮根據(jù)心律和血壓使用β受體阻滯劑，注意劑量調(diào)整。

    4.擇期手術患者如考慮β受體阻滯劑治療，應在術前至少2d（爭取1周）起始，從較小劑量開始，按心律和血壓逐步上調(diào)劑量[圍術期的目標心律為60——80 次/min,同時收縮壓>100 mmHg],術后繼續(xù)應用。

    5.不推薦手術前短時間內(nèi)不經(jīng)劑量調(diào)整而直接大劑量β受體阻滯劑治療。