1928年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素--青霉素（Penicillin），然而在近一個(gè)世紀(jì)后這一特效藥的作用方式仍然神秘難解。人們知道，這一最古老且最廣泛使用的抗生素攻擊了負(fù)責(zé)構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁的一些酶。細(xì)菌細(xì)胞壁環(huán)繞著細(xì)胞膜，維持了細(xì)胞的完整性和形狀。一旦細(xì)胞壁遭到破壞，細(xì)菌就會(huì)死亡，使得我們能夠從感染中康復(fù)過來。
 

    如果近幾十年來沒有對(duì)青霉素和其他抗生素的耐藥出現(xiàn)，成為人類健康的一種嚴(yán)重威脅，那么這個(gè)故事早就該結(jié)束了。當(dāng)科學(xué)家們?cè)诶^續(xù)尋找新的抗生素之時(shí)，他們卻仍不十分了解舊抗生素的作用機(jī)制。

    現(xiàn)在，美國哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)副教授Thomas Bernhardt 和同事們?yōu)檫@一故事添加了新章節(jié)。發(fā)表在12月4日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，揭示了青霉素給予細(xì)菌毀滅性打擊的機(jī)制--這有可能促成一些新的方法來阻止耐藥。

    通過尋找青霉素在細(xì)胞壁中的未知靶點(diǎn)，Bernhardt 和他的研究小組發(fā)現(xiàn)這些藥物不僅僅只是阻斷了細(xì)胞壁組裝。青霉素和它的衍生物還啟動(dòng)了細(xì)胞壁構(gòu)建機(jī)器一種有毒的功能故障，使得細(xì)胞進(jìn)入到無效的構(gòu)建循環(huán)中，然后直接破壞了細(xì)胞壁。這一下游的死亡漩渦耗盡了細(xì)胞生存所需的資源。

    Bernhardt 說：“它似乎是我們所擁有的最好的一些抗生素的共同點(diǎn)：它們不僅抑制了所靶向的酶；實(shí)際上還轉(zhuǎn)變了這一靶標(biāo)，導(dǎo)致它所產(chǎn)生的活性變得有毒。我認(rèn)為了解這一藥物的作用機(jī)制非常重要，它也教會(huì)了我們從根本上了解細(xì)菌構(gòu)建細(xì)胞壁的機(jī)制，由此我們可以找到一些新的方法來阻礙這一過程。”

    青霉素和類似藥物（β-內(nèi)酰胺類抗生素）均源自于由進(jìn)化了一些有效途徑來殺死細(xì)菌的真菌所生成的天然抗生素。這些藥物阻止了細(xì)菌正確地構(gòu)建它們的細(xì)胞壁。

    細(xì)胞壁組裝過程可分為兩個(gè)組成部分：合成新的連接糖鏈，然后將它們連接在一起。β-內(nèi)酰胺類藥物通過阻斷酶構(gòu)建交聯(lián)，削弱細(xì)胞壁來起作用。細(xì)胞壁無法連在一起，因此細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡。

    有關(guān)細(xì)菌與青霉素斗爭的這一總體框架早已眾所周知，但還丟失了一些分子細(xì)節(jié)。在阻斷交聯(lián)過程后還發(fā)生了什么促進(jìn)了細(xì)菌細(xì)胞死亡？

    為了闡明這一過程，Bernhardt 和論文的主要作者、博士后研究人員Hongbaek Cho一起，利用了只靶向細(xì)胞壁組裝過程中一種酶的特殊青霉素衍生物。他們通過遺傳操控研究對(duì)象大腸桿菌生成了這一對(duì)于大腸桿菌細(xì)胞生命非必要的酶。

    讓他們吃驚的是，科學(xué)家們看到用青霉素靶向這種非必要的酶仍然殺死了細(xì)胞。這一研究發(fā)現(xiàn)是一個(gè)難題。從細(xì)胞中除去這種酶完全不會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損害。然而，當(dāng)它存在并被藥物所結(jié)合時(shí)，細(xì)胞就會(huì)死亡。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，問題的根源在于藥物不僅抑制了這種酶，還導(dǎo)致了它功能失常，通過這種方式讓它的活性產(chǎn)生毒性。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌仍然生成了新的細(xì)胞壁糖鏈，但由于連接遭到破壞，它們立刻被降解，導(dǎo)致了一種無效的循環(huán)建立和分解細(xì)胞壁。

    這表明盡管細(xì)胞具有許多構(gòu)建細(xì)胞壁的分子機(jī)器，這些藥物只需要擊中其中的少數(shù)就可以耗盡來自其他地方的資源。

    “通過這種無效循環(huán)，你可以抑制某些機(jī)器，它們耗盡細(xì)胞資源抑制了藥物沒有靶向的一些機(jī)器。不只是作為一種阻斷細(xì)胞壁合成的簡單抑制劑，此時(shí)你的藥物變得更加有效。以這種方式利用這種藥物你可得到更大的回報(bào)。”

    青霉素很強(qiáng)大，但它仍然易受耐藥性的影響。當(dāng)細(xì)胞壁瓦解時(shí)，細(xì)菌會(huì)做出抵抗用β-內(nèi)酰胺酶（beta-lactamase）來切割β-內(nèi)酰胺分子，使得它們無法附著到靶標(biāo)上。

    在了解到青霉素的作用機(jī)制后，科學(xué)家們還更一步地認(rèn)識(shí)了細(xì)菌是如何開啟β-內(nèi)酰胺酶來抵抗青霉素的。他們猜測一種叫做可溶性裂解轉(zhuǎn)糖基酶（Soluble Lytic Transglycosylase,SLT）的酶將β-內(nèi)酰胺酶招募到了這一斗爭中。

    更詳細(xì)地了解Slt 招募β-內(nèi)酰胺酶的機(jī)制有可能促成一些方法來阻斷這種耐藥。Bernhardt在醫(yī)學(xué)院的ICCB-Longwood篩查實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)了新的化學(xué)篩查，尋找新的候選抗生素。

    他說：“現(xiàn)在我們知道了更多有關(guān)β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生毒性的信息，它給我們提供了一個(gè)鉤子來尋找靶向細(xì)胞壁的新分子。我們對(duì)于細(xì)菌中細(xì)胞壁合成這類的過程了解越多，我們就能夠占據(jù)更有利的位置找到一些新的方法來破壞它。”