他汀類藥物（簡稱他?。┙抵熜Ш煤托难塬@益明確已得到反復(fù)證實(shí)和充分肯定。但因其應(yīng)用廣泛，諸多與此藥物相關(guān)的不良反應(yīng)屢見報(bào)道。正確認(rèn)識和處理臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的他汀不良反應(yīng)十分重要。2011年我國心血管病學(xué)和臨床血脂學(xué)專家制定了關(guān)于他汀與癌癥風(fēng)險(xiǎn)、腎臟損害、新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、肝臟損害和肌病等5個(gè)主要問題的專家觀點(diǎn)。

    他汀使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益已成為中國醫(yī)生和廣大患者共同關(guān)注的公共健康問題。為此，他汀類藥物安全性評價(jià)工作組經(jīng)充分討論，針對目前他汀主要安全性問題及其處理對策達(dá)成了《他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識》。我國著名心血管專家胡大一、趙水平、李建軍、葉平、趙冬、郭藝芳、李勇等專家教授參與了共識制定。共識全文發(fā)表于2014年11月份的《中華心血管病雜志》。摘要如下：

    一、他汀與肝臟安全性

    相關(guān)禁忌證：他汀禁用于活動性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全應(yīng)用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥禁忌證。

    臨床處理：我國血脂異常防止指南建議，他汀治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個(gè)月復(fù)查1次；如AST或ALT超過3倍正常上限值（ULN），應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。輕度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀，部分患者升高的ALT可能會自行下降。

    二、他汀與肌肉安全性

    臨床處理：僅有血CK升高而不伴肌痛或肌無力等其他肌損傷證據(jù)，并非他汀所致肌損傷。而出現(xiàn)肌無力或肌痛時(shí)，即便CK正常也提示他汀誘發(fā)了肌損傷。發(fā)生上述情況時(shí)不建議行肌活檢。目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK,治療期間定期監(jiān)測。在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測CK.如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。

    其他情況的處理如下：

    （1）如果患者報(bào)告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK,并與治療前水平進(jìn)行對比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。

    （2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因，如運(yùn)動和體力勞動。對于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。

    （3）當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-10×ULN），應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測CK水平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應(yīng)及時(shí)停藥）。如果連續(xù)檢測CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀劑量或暫時(shí)停藥。然后決定是否或何時(shí)再開始他汀類藥物治療。

    （4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)評估他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)一獲益情況。

    對于曾因服用他汀出現(xiàn)過肌病的患者，可考慮下列方法：

    （1）更改他汀種類：對肌病易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他汀。

    （2）調(diào)整藥物劑量：大劑量他汀強(qiáng)化治療過程中若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少他汀用量并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。

    （3）間斷給藥：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血漿半衰期相對較長（15-20h），為他汀間斷用藥治療提供可能。

    （4）藥物聯(lián)合治療：在他汀的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥（如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等）不僅能達(dá)到全面調(diào)脂的目標(biāo)，還能減少單獨(dú)他汀治療的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生。

    （5）補(bǔ)充輔酶Q10治療：有研究證實(shí)補(bǔ)充輔酶Q10治療后，可改善肌病的癥狀，但確切療效仍待驗(yàn)證。

    三、他汀與新發(fā)糖尿病

    他汀對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之比是9:1,他汀類藥物對心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。使用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀不僅有效降低心腦血管事件，同時(shí)安全性和耐受性良好。大劑量他汀輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但無論是絕對風(fēng)險(xiǎn)還是與他汀減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際危害都很低。

    在適合使用他汀人群中需要繼續(xù)使用此類藥，特別是對有中度到高度心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀應(yīng)用方案和地位無需更改。但由于在老年人群中他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比在年輕人群中高，特別是使用對血糖代謝可能有潛在影響的高劑量或強(qiáng)效他汀類藥物時(shí)，需要注意監(jiān)測血糖變化?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，如果使用他汀對高血糖產(chǎn)生不利影響，此不利效應(yīng)相對較?。ㄆ骄黾?.3%或更少），可通過調(diào)整治療方案減少對血糖控制的影響。

    當(dāng)開始他汀治療時(shí)，對未確診糖尿病患者的建議：

    （1）評估糖尿病危險(xiǎn)因素以及心血管病危險(xiǎn)程度，而對于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或HbAIC.

    （2）在使用他汀前和治療期間，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動對維持體質(zhì)量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)。每一次隨訪觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件（空腹、無外套、無鞋）評估體質(zhì)量。定期測量腰圍。

    （3）依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，除非患者存在禁忌證。

    （4）如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc.適當(dāng)給予飲食及行為輔導(dǎo)。

    四、他汀與認(rèn)識功能改變和神經(jīng)系統(tǒng)損害

    美國國家脂質(zhì)協(xié)會建議：他汀對有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者有重要的健康獲益，其獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于認(rèn)知功能障礙副作用的風(fēng)險(xiǎn)。雖然他汀類藥物的認(rèn)知不良反應(yīng)可能會在極少數(shù)人中發(fā)生，但支持因果關(guān)系的醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分或根本不存在。這些副作用真正的發(fā)生率不能被當(dāng)前已有數(shù)據(jù)確定。

    盡管如此，由于認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重性、他汀類藥物的廣泛使用和認(rèn)知功能障礙的患病率較高（由于很多原因，尤其是老化），患者對于認(rèn)知功能的主訴應(yīng)該被認(rèn)真對待和妥善評估，包括在盡管已經(jīng)停用他汀但癥狀持續(xù)存在的患者中進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)心理測試。如果確定認(rèn)知功能障礙沒有其他原因，應(yīng)在仔細(xì)考慮獲益風(fēng)險(xiǎn)比后停止用藥。

    如患者在他汀治療過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀，應(yīng)做系統(tǒng)性評估，以排除繼發(fā)原因（如糖尿病、腎功能不全、酗酒、維生素B12缺乏、癌癥、甲狀腺功能低下、獲得性免疫缺陷綜合征或重金屬中毒等）。如果未發(fā)現(xiàn)其他原因，可終止他汀治療3-6個(gè)月，以明確周圍神經(jīng)病變的癥狀是否與他汀治療有關(guān)。停用他汀一定時(shí)間后，神經(jīng)病學(xué)癥狀沒有好轉(zhuǎn)，則應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)-獲益分析決定是否重新啟用他汀治療。

    五、他汀與腎臟損害

    美國脂質(zhì)協(xié)會建議：（1）啟動他汀治療前評價(jià)腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測定。（2）他汀治療時(shí)，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，需要按照處方信息調(diào)整他汀劑量。（3）他汀治療時(shí)意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況依據(jù)具體他汀處方信息調(diào)整他汀劑量。（4）慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度調(diào)整某些他汀劑量。另外，薈萃分析顯示，腎移植和透析患者使用他汀治療是安全的。

    【總 結(jié)】

    他汀是當(dāng)今人類應(yīng)用最為廣泛的藥物，大量的文獻(xiàn)報(bào)道了臨床所見他汀服用者出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，其中部分不良反應(yīng)可能與他汀直接相關(guān)。認(rèn)識和防止他汀相關(guān)的不良反應(yīng)非常重要，即可減輕患者因服他汀帶來的痛苦，也有助于動脈粥樣硬化性心血管病患者長期堅(jiān)持服用他汀所產(chǎn)生的臨床獲益提高。

    他汀所產(chǎn)生不良反應(yīng)不僅與個(gè)體遺傳基因有關(guān)，也與患者同時(shí)服用的藥物（或食物）所產(chǎn)生的相互作用關(guān)系密切。他汀從吸收開始，到肝攝取、代謝，并最終從肝臟消除后進(jìn)入體循環(huán)或者膽道，其在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷了復(fù)雜的代謝轉(zhuǎn)歸。為了盡可能降低他汀不良反應(yīng)的發(fā)生率，對于中國人，所有他汀均采用較小劑量開始治療依然是最明智的做法。