在致病微生物侵入后的數(shù)周里，人體免疫系統(tǒng)會微調(diào)其防御，生成更精確靶向入侵物的一些抗體。來自洛克菲勒大學(xué)Michel Nussenzweig分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)新研究幫助解釋了免疫系統(tǒng)是如何做到這一點(diǎn)的，并提出了一些可訓(xùn)練身體對抗疾病的新途徑。研究結(jié)果發(fā)表在5月4日的《自然》（Nature）雜志上。

    研究的第一作者、研究生Alex Gitlin 說：“數(shù)十年來我們已大致上了解了這一稱之為親和力成熟（affinity maturation）的過程；然而一些機(jī)制細(xì)節(jié)仍然難以捉摸。我們的研究可幫助解釋，免疫系統(tǒng)是如何選擇出可生成對病原體具有高親和力抗體的B細(xì)胞的。”

    B細(xì)胞是一類特化的免疫細(xì)胞，它們生成的抗體可以結(jié)合微生物表面上稱作為抗原的外源分子。在感染發(fā)生前，機(jī)體就擁有一個(gè)多樣化的B細(xì)胞庫，每個(gè)B細(xì)胞都能生成一種獨(dú)特的抗體。在感染發(fā)生或疫苗接種過程中，生成抗原結(jié)合抗體的B細(xì)胞在淋巴結(jié)合脾臟中形成稱作為生發(fā)中心的微組織結(jié)構(gòu)。

    在生發(fā)中心內(nèi)，B細(xì)胞發(fā)生演化。負(fù)責(zé)生成抗體的基因快速突變，其突變速度是人體正常突變速度的100萬倍，并且細(xì)胞發(fā)生增殖。隨后，能夠生成對抗原具有最高親和力的抗體的B細(xì)胞被選擇出來。

    “突變、增殖和選擇反復(fù)循環(huán)發(fā)生。隨著時(shí)間的推移，少數(shù)高親和力B細(xì)胞系在生發(fā)中心占據(jù)主導(dǎo)地位，”Gitlin說。當(dāng)前的研究結(jié)果闡明了較高親和力的B細(xì)胞是如何在競爭中勝過低親和力細(xì)胞的。

    最終，高親和力的B細(xì)胞生存下來，當(dāng)以后再度遭遇相同的微生物時(shí)它們可以保護(hù)機(jī)體。疫苗即利用了這一過程，采用弱化版本的病原體來模擬感染。因此，更好地了解免疫系統(tǒng)改變其防御的機(jī)制將幫助到包括抗HIV疫苗在內(nèi)的疫苗開發(fā)。

    在這篇Nature文章中，Gitlin和洛克菲勒大學(xué)的同事們觀察了當(dāng)處于生發(fā)中心的兩個(gè)區(qū)域時(shí)B細(xì)胞所發(fā)生的事情。在進(jìn)入到“明”區(qū)之前，處在“暗”區(qū)的B細(xì)胞發(fā)生了突變和增殖。而在明區(qū)里，生成對微生物抗原具有最好結(jié)合力抗體的B細(xì)胞遭到選擇。隨后，B細(xì)胞返回暗區(qū)繼續(xù)分裂。

    在明區(qū)里，B細(xì)胞得到來自入侵物的一些抗原，將它們顯示于表面上。研究人員獲得的一個(gè)重要研究發(fā)現(xiàn)是，明區(qū)中的一些特化T細(xì)胞基于這些B細(xì)胞所顯示的抗原數(shù)量來識別具有較高親和力的B細(xì)胞。T細(xì)胞響應(yīng)性地向這些較高親和力的B細(xì)胞提供較強(qiáng)的信號，指示它們在暗區(qū)停留更長的時(shí)間，經(jīng)歷更多的細(xì)胞分裂。

    研究人員通過組合幾種方法檢測了生發(fā)中心中的細(xì)胞分裂史，每次細(xì)胞分裂啟動(dòng)的位置，以及B細(xì)胞在暗區(qū)中度過的時(shí)間。

    Gitlin說：“重復(fù)的高頻突變和選擇過程構(gòu)建出了一個(gè)前饋環(huán)路。當(dāng)一個(gè)具有較高親和力的B細(xì)胞被選擇出來時(shí)，T細(xì)胞向它下達(dá)指示發(fā)生更多次的分裂，通過多次細(xì)胞分裂，它們累積了更多的突變。”

    HIV是抗體高頻突變重要性的最好例證。HIV病毒快速突變，但通過大量的高頻突變和選擇，免疫系統(tǒng)能夠生成廣泛且有效的抗體來對抗它。該實(shí)驗(yàn)室在以往研究中從患者的血液中鑒別出了一些能夠廣泛中和HIV病毒變異株的抗體。