上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科和上海市內(nèi)分泌腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的科研團(tuán)隊，通過對49例腎上腺庫欣綜合征（Adrenal Cushing's syndrome）患者的腎上腺皮質(zhì)腫瘤樣本進(jìn)行全外顯子和轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)了PRKACA基因上L205R熱點(diǎn)突變與腎上腺皮質(zhì)腺瘤發(fā)生密切相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)了DOT1L,CLASP2等基因突變與其他亞型的關(guān)聯(lián)，為腎上腺皮質(zhì)腫瘤及庫欣綜合征的診斷、治療提供了新思路。最新研究成果于4月3日在《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表。瑞金醫(yī)院寧光教授，王衛(wèi)慶教授及華大基因研究院的王俊博士是這篇論文的共同通訊作者。

    腎上腺庫欣綜合征 主要由于腎上腺皮質(zhì)腫瘤和增生引發(fā)的皮質(zhì)醇過量分泌導(dǎo)致，主要包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生及腎上腺皮質(zhì)嗜酸細(xì)胞瘤等，其中腎上腺增生包括大結(jié)節(jié)性以及結(jié)節(jié)性增生，例如促上腺皮質(zhì)激素非依賴性的大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生（AIMAH）和原發(fā)性色素沉著性腎上腺皮質(zhì)病（PPNAD）。腎上腺庫欣綜合征多發(fā)于20——45歲，成人多于兒童，女性多于男性，男女比例為1:3——1:8.庫欣綜合征的發(fā)生可以導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，蛋白質(zhì)代謝障礙，高血壓，性功能減退，電解質(zhì)失衡等一系列代謝異常。這一類腎上腺疾病的遺傳原因，發(fā)生機(jī)制和診療手段仍有大量問題亟待解決。

    以往的研究發(fā)現(xiàn)了一些存在于遺傳性或散發(fā)性BAHs中的遺傳變異。在患有粘液瘤綜合征（Carney complex）以及原發(fā)性色素沉著性腎上腺皮質(zhì)病的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有PRKAR1A失活性突變。磷酸二酯酶基因PDE11A和PDE8B以及GNAS發(fā)生胚系突變和體細(xì)胞突變與腎上腺增生相關(guān)。然而直到現(xiàn)在仍未完全闡明這一類腎上腺疾病的遺傳原因。其發(fā)病機(jī)制和診療手段仍有大量問題亟待解決。

    研究人員在69.2%（24/39）的良性腎上腺皮質(zhì)腺瘤中發(fā)現(xiàn)了PRKACA基因的L205R熱點(diǎn)突變的，并在總計87例腎上腺皮質(zhì)腺瘤中證實(shí)65.5%的患者有這一突變。此外還發(fā)現(xiàn)了DOT1L和CLASP2在其他類型標(biāo)本中存在重復(fù)突變，描繪了腎上腺皮質(zhì)腫瘤的整體突變圖譜?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)L205R突變僅存在于腎上腺瘤標(biāo)本中，并且此突變位于PRKACA基因的高度保守的P+1 loop功能域，該功能域?qū)っ负偷孜锏慕Y(jié)合具有重要作用。隨后針對L205R突變進(jìn)行了相關(guān)分子和細(xì)胞功能學(xué)驗(yàn)證，研究證明突變引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增強(qiáng)，并且通過底物的磷酸化促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和類固醇的生成。

    該項研究負(fù)責(zé)人，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生曹亞南博士指出，腎上腺皮質(zhì)腫瘤和庫欣綜合征是內(nèi)分泌代謝疾病中非常重要的一類疾病，本項研究揭示了腎上腺腫瘤中多個亞型的關(guān)鍵致病基因，并通過結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)技術(shù)系統(tǒng)分析了PRKACA基因L205R突變的功能，為腎上腺庫欣綜合征未來診療技術(shù)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。 針對L205R突變的產(chǎn)生機(jī)制以及激素或環(huán)境觸動因素展開研究，將有可能為預(yù)防庫欣綜合征提供一些重要的線索。

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