在 2013 年 11 月 20-23 日召開的中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）第十七次全國學(xué)術(shù)會(huì)議上，二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制劑的心血管安全性成為熱點(diǎn)話題之一，剛剛在歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）年會(huì)上公布的 SAVOR-TIMI 53 研究自然再次引發(fā)了國內(nèi)外專家的深度解讀。

　　專家們指出，以沙格列汀為代表的 DPP-4 抑制劑不僅能強(qiáng)效“智能”降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，不良反應(yīng)少；SAVOR-TIMI 53 研究還證實(shí)了沙格列汀的心血管安全性。有研究提示，沙格列汀對(duì)亞裔糖尿病患者的降糖效果更佳，因此是我國 2 型糖尿病患者的良好選擇。

　　沙格列汀可“智能”強(qiáng)效降糖，亞裔獲益更大

　　CDS 榮譽(yù)主任委員、中日友好醫(yī)院楊文英教授指出，在作用機(jī)制上，以沙格列汀為代表的DPP-4抑制劑通過升高體內(nèi)胰高血糖素樣肽 -1（GLP-1）水平，恢復(fù) 2 型糖尿病患者生理模式的 GLP-1 精細(xì)血糖調(diào)節(jié)作用。作為胰島素促泌劑，DPP-4 抑制劑需依賴葡萄糖發(fā)揮作用，從而可“智能”調(diào)節(jié)血糖。當(dāng)血糖水平低于4.3 mmol/L 時(shí)，DPP-4 抑制劑激活GLP-1受體僅能促使少量胰島素釋放，從而降低嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)，這明顯別于磺脲類等傳統(tǒng)胰島素促泌劑。

　　從藥代動(dòng)力學(xué)特征來看，沙格列汀盡管半衰期僅 2.5 h，但其和DPP-4為共價(jià)鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此一天一次給藥也能夠維持對(duì) DPP-4 活性的抑制。

　　多項(xiàng)研究表明，沙格列汀可強(qiáng)效、平穩(wěn)降低血糖。一項(xiàng)納入 401 例 2 型糖尿病患者的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床研究表明，沙格列汀以 5 mg/d 治療 24 周，受試者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖水平較安慰劑組均顯著降低。

　　在聯(lián)合用藥方面，一項(xiàng)在24周隨機(jī)雙盲試驗(yàn)基礎(chǔ)上隨訪102周的延長研究結(jié)果表明，在與穩(wěn)定劑量二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，沙格列汀5 mg/d治療組患者的HbA1c 水平較安慰劑組顯著下降0.72%，沙格列汀的強(qiáng)效降糖效果可持續(xù)2年。另外一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組的Ⅲ期臨床研究顯示，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降糖療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，其降糖效果能持續(xù)達(dá)104周，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，還不增加體重。一項(xiàng)納入49項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析證實(shí)，與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，加用DPP-4抑制劑對(duì)HbA1c 水平的降低果與磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物、α糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、基礎(chǔ)胰島素及雙相胰島素等效果相當(dāng)。

　　值得注意的是，與歐美人群相比，DPP-4 抑制劑對(duì)亞裔糖尿病患者的降糖效果似乎更明顯。覆蓋 55 項(xiàng)研究、18 328 例糖尿病患者的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和 Meta 分析提示，DPP-4 抑制劑單藥治療對(duì)亞裔糖尿病患者的 HbA1c 降幅明顯大于對(duì)非亞裔糖尿病患者的HbA1c 降幅（0.92%  與 0.65%，圖 1）。于 2013 年美國糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)研究表明，當(dāng) DPP-4 抑制劑與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)，亞裔患者在 HbA1c 水平降幅方面的獲益同樣大于非亞裔糖尿病患者（0.75% 與 0.56%）。

　　當(dāng)代糖尿病治療新理念要求安全降糖

　　復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院李益明教授指出，糖尿病是心血管病的重要危險(xiǎn)因素，甚至在糖尿病前期，大血管病變風(fēng)險(xiǎn)即已開始顯著增加。反過來，心血管病是糖尿病患者致死致殘的主要原因，40%的2型糖尿病患者死于心血管病。因此，2013年ESC/EASD糖代謝異常伴心血管病管理指南建議，基礎(chǔ)診斷為糖尿病或心血管病的患者，應(yīng)該進(jìn)一步檢查是否存在心血管病或者糖尿病 （圖2） 。

　　李教授指出，目前的糖尿病防止策略不再單純以降糖為主要目的，更重要的是要預(yù)防和延緩心血管病發(fā)生，因而注重心血管病危險(xiǎn)因素的控制。

　　從早期的UKPDS研究到近年來公布的 ACCORD、ADVANCE、VADT 等多項(xiàng)研究來看，有效控制血糖有助于預(yù)防微血管并發(fā)癥。然而，降糖藥物是否能預(yù)防大血管并發(fā)癥，目前仍不明確。因此，越來越多的研究者開始探索降糖治療對(duì)心血管結(jié)局的影響。然而，2007年羅格列酮得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)出的心血管安全“黃牌”警告，將臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注重點(diǎn)從降糖藥物的心血管獲益轉(zhuǎn)向心血管安全性。

　　2008 年，F(xiàn)DA 修訂新型降糖藥物的批準(zhǔn)程序，要求加強(qiáng)對(duì)降糖藥物心血管安全性的監(jiān)測(cè)，以證明其心血管病估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比的雙側(cè) 95% 置信區(qū)間上限 <1.3。同年，歐洲藥物管理局強(qiáng)調(diào)，在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面，新型降糖藥應(yīng)該產(chǎn)生“中性或有益的影響。

　　2013 年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）糖尿病綜合管理方案強(qiáng)調(diào)，選擇降糖藥物時(shí)，除考慮降糖效果外，還須綜合考慮藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、心血管安全性、體重增加風(fēng)險(xiǎn)、肝腎功能影響、胃腸道耐受性以及骨骼安全性等多種因素。

　　SAVOR研究證實(shí)沙格列汀心血管安全性良好

　　以色列 Hadssah Hebrew 大學(xué)附屬醫(yī)院 Ofri Mosenzon 教授指出，SAVOR 研究是設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、迄今為止樣本量最大的評(píng)估降糖藥物心血管安全性的研究。該研究共納入來自包括中國在內(nèi)的26個(gè)國家、788家研究中心的16 492例伴明確心血管病史或多個(gè)危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為安慰劑組和沙格列?。?.5 mg/d或5 mg/d）組，平均隨訪時(shí)間為2.1年。

　　結(jié)果顯示，在原有降糖治療基礎(chǔ)上，沙格列汀組和安慰劑組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為7.3%和7.2%（HR=1.00，95% CI：0.89~1.12），沙格列汀組心血管安全性不劣于安慰劑組（P<0.001），但也并不優(yōu)于安慰劑組（P=0.99）；在意向治療人群中也得到了相似結(jié)果（沙格列汀組 6.8%，安慰劑組 6.4%，HR=1.03，95% CI：0.91~1.17）。在次要終點(diǎn)（主要終點(diǎn)事件及因不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈血運(yùn)重建和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率上，沙格列汀組和安慰劑組同樣無組間差異，分別為 12.8% 和12.4%（HR=1.02，95% CI：0.94~1.11，優(yōu)效性 P=0.66，非劣效性 P<0.001）。

　　該研究提示，沙格列汀在顯著改善血糖水平以及減少胰島素和其他降糖藥物用量的同時(shí)，還可延緩微量蛋白尿進(jìn)展。研究還顯示，沙格列汀不增加胰腺炎和胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，沙格列汀組的血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、感染、癌癥、過敏反應(yīng)或皮膚反應(yīng)、肝臟異常和骨折風(fēng)險(xiǎn)也不高于安慰劑組。

　　結(jié)語

　　AACE 新指南推薦 DPP-4 抑制劑作為 2 型糖尿病單藥和聯(lián)合治療的一線用藥，且被注明“不良反應(yīng)很少或可能有益”。

　　在AACE新指南的“保駕護(hù)航”下，加上SAVOR-TIMI 53研究提供的心血管安全性證據(jù)，沙格列汀在2型糖尿病患者中的應(yīng)用將越來越廣泛。鑒于對(duì)亞裔糖尿病患者有降糖優(yōu)勢(shì)，沙格列汀有望成為合并明確心血管病或多重危險(xiǎn)因素的亞洲 2型糖尿病患者的優(yōu)選藥物。