急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）以早幼粒細胞增生為主的急性白血病，為FAB分型的M3型。是目前認為唯一可以治愈的白血病亞型。但該病早期死亡率很高，主要是由于早幼粒細胞會釋放一種組織因子導致凝血抗凝血失衡最終導致DIC的發(fā)生，或是由于分化綜合征（DS）的出現(xiàn)而危及生命。目前，伴隨APL早期誘導治療而發(fā)生的DS，是阻礙APL高效誘導治療的“瓶頸”，嚴重影響患者預后。因此，提高對于DS認識水平，及時預防和處理，具有重要的現(xiàn)實意義。

一、發(fā)生機制

DS是APL在使用維甲酸或亞***誘導緩解治療過程中出現(xiàn)的致命性并發(fā)癥。最初稱作維甲酸綜合癥。其發(fā)生機制尚未充分闡明。目前研究認為，誘導治療導致細胞因子（IL-1、IL-6、TNFα）與黏附分子（CD116、CDw65、VLA-4、CD11a/CD54）分泌顯著增高，促使APL細胞遷移至肺部明顯增多，從而表現(xiàn)為一系列臨床癥狀[1]。

二、臨床特征

據(jù)臨床研究，雙誘導治療比單藥誘導治療DS發(fā)生率高。李章坤[2]等報道雙誘導治療的DS的總發(fā)生率為46.4％(26/56)。且DS組患者的臨床特征以不同程度的周圍性水腫及漿膜腔積液發(fā)生率最高，占84.6％(22/26)，初診時危險度分層高危是DS發(fā)生的***危險因素；而單藥誘導治療的DS的發(fā)生率為6%~15%，病死率為5%~29%。常見表現(xiàn)有發(fā)熱、體重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡[3]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，APL患者外周白細胞值增高是預后不良或發(fā)生DS的危險因素。馬媛媛[4]等研究發(fā)現(xiàn)初診時外周血白細胞值較高的患者及PML-RARa基因為L亞型的患者在初期接受維甲酸聯(lián)合誘導化療時更容易出現(xiàn)分化綜合征。曾雁玲[5]等分析22例DS臨床資料發(fā)現(xiàn)：白細胞計數(shù)高于10×109/L、男性、年齡≥40歲、S型融合基因PML-RaRa可作為DS發(fā)生的其高危因素。2018版APL指南把WBC＞10×109/L作為一線治療模式下的預后高危分層[6]。

三、診斷標準

根據(jù)Frankel[7]等描述的癥狀和體征診斷DS：在維甲酸或亞***治療過程中出現(xiàn)呼吸困難、不能解釋的發(fā)熱、肺部浸潤或胸腔積液、腎功能不全、心包積液、不能解釋的低血壓、體重增加5kg等。如果患者有4種或多于4種上述癥狀或體征將歸類為重度DS，有2～3種上述癥狀或體征的為輕度DS。我國2018年版最新診療指南沿用了上述診斷標準。

四、防止策略

1.提高認識，抓住臨床特征，及時發(fā)現(xiàn)與診斷

2.掌握危險分層，參考指南選方案，優(yōu)化治療措施

掌握危險分層，參考指南選方案的前提是認真學習和遵守指南，指南就是指導優(yōu)化治療策略的綱領(lǐng)性文件。在優(yōu)化治療措施中，支持對癥治療是臨床治療不可分割的部分。應貫穿在臨床治療的全過程之中。臨床凝血功能障礙和出血癥狀嚴重者首選原發(fā)病的治療。高白細胞APL患者不推薦白細胞分離術(shù)?？山o予水化治療或適當給予化療藥物。APL臨床表現(xiàn)兇險，起病及誘導治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。有高凝及血栓形成的患者可應用抗凝藥物進行治療。注意心、肺、肝、腎及腦并發(fā)癥處理，對于已診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）患者，按照CNSL常規(guī)鞘內(nèi)方案執(zhí)行[6]。對癥支持治療是預防意外的有力保障措施。

3.把握時機，適時應用激素治療

2018版最新指南指出：分化綜合征通常發(fā)生于初診或復發(fā)患者，WBC>10×109/L并持續(xù)增長者，應考慮停用ATRA或亞***，或者減量，并密切關(guān)注體液容量負荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用**（10mg，靜脈注射，每日2次）直至低氧血癥解除[6]。及時加用化療、激素可有效控制DS癥狀，不影響其完全緩解率[2]。

4.循證求索，提倡規(guī)范治療與個體化治療相結(jié)合

不拘泥于選擇推薦方案，注重患者實際，選擇適合患者的個體化方案。

5.加強健康教育，提高患者治療的依從性

加強溝通與交流，強化健康教育，提高患者治療的依從性，要防止中途停止，影響臨床緩解和治愈率。

五、展望

DS在初次診斷APL患者誘導治療過程中具有較高發(fā)生率，預測因素不明，診斷明確較難，發(fā)病進展快，發(fā)生后病死率高等特點，對DS的早期診斷、早期預防及早期治療十分關(guān)鍵。目前人們對其發(fā)病機制并不十分清楚，需要進一步研究DS的發(fā)病機制、皮質(zhì)激素類藥物治療DS的最佳時機、劑量、療程，應用激素對DS是否有預防作用均有待循證醫(yī)學研究。我們期待在此基礎上形成的DS診斷治療專家共識早日發(fā)布，指導APL伴SD患者治療工作。

參考文獻

[1]楊春寶，丁江華.急性早幼粒細胞白細胞分化綜合征的防止進展.南昌大學學報（醫(yī)學版），2012，52（4）：101-103

[2]李章坤，賴應昌，黎雪晶，等.維甲酸與***雙誘導治療急性早幼粒細胞白血病繼發(fā)分化綜合征的臨床特征及其影響因素分析.廣西醫(yī)科大學學報，2017，34（7）：1000-1003

[3]盧瑞南，李建勇，盛瑞蘭，等.全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病合并維甲酸綜合征的臨床研究.臨床腫瘤學雜志，2005，10（6）：584-586

[4]馬媛媛，沈建良.急性早幼粒細胞白血病患者誘導治療中出現(xiàn)分化綜合征的多因素分析.中華老年多器官疾病雜志，2014，13（10）：755-757

[5]曾雁玲，林哲耀.22例分化綜合征的臨床分析.中國醫(yī)藥科學，2017，7（20）：215-217

[6]中華醫(yī)學會血液學分會，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會.中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2018年版）.中華血液學雜志，2018，39（3）：179-183

[7]FrankelSR，EardleyA.The“retinoicacidsyndrome”inacutepromyelocyticleukemia.AnnInternMed，1992，117（4）：292-296