1、曲妥珠單抗的不良反應(yīng)

    （1）心臟毒性

    曲妥珠單抗最常見的不良反應(yīng)為輸液相關(guān)癥狀，而它所致的心臟毒性越來越受到重視。不同臨床試驗有關(guān)心臟毒性的定義不完全相同。鑒于曲妥珠單抗的心臟毒性， 美國FDA領(lǐng)導(dǎo)下成立的心臟毒性審查和評估委員會（CREC）專門給心臟功能不全下了一個定義：（1）心肌病，特征是左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降。 （2）充血性心力衰竭（CHF）的癥狀或體征。（3）LVEF至少下降5% ，LVEF值小于55%，同時伴有CHF的癥狀或體征；或LVEF至少下降10%，LVEF值小于55%，不伴有CHF的癥狀或體征。心臟事件定義為Ⅲ或 Ⅳ度心功能不全或可能由于心臟毒性引起的死亡。

    由不同乳腺癌輔助治療臨床試驗得出的心臟毒性的具體發(fā)生率不完全可比，因基線LVEF值不同，從>50%到>55%；開始使用曲妥珠單抗的時 間點不同，初始使用（如BCIRG 006試驗）、4療程AC化療結(jié)束后且經(jīng)過心臟功能安全篩選（如NSABP B31和N9831試驗）；所有化療全部結(jié)束后且經(jīng)過心臟功能安全篩選（如HERA試驗）。最近一項Cochrane系統(tǒng)綜述，檢索了約3900項臨床研 究，入組8項隨機對照臨床試驗的35篇文獻，共11 991例患者，中位年齡49歲。結(jié)果顯示，對于ERBB2陽性的早期和局部晚期女性乳腺癌患者，含曲妥珠單抗的方案可顯著增加CHF和LVEF降低的風(fēng) 險，相對風(fēng)險比分別為5.11和1.83。但同時也顯示含曲妥珠單抗的方案可顯著提高總生存率和無病生存率，危險比分別為0.66 和0.60。序貫和同時使用曲妥珠單抗在有效性和安全性方面相似。心臟危險因素較少的高危女性患者將獲益于曲妥珠單抗治療，但對于復(fù)發(fā)風(fēng)險較低但心臟毒性 風(fēng)險較高的患者必須謹(jǐn)慎評估。

    曲妥珠單抗引起心臟毒性的機制與蒽環(huán)類引起的心臟毒性機制不同，可能源于心肌細(xì)胞也有ERBB2的表達。其心臟毒性是可逆的，程度較輕，無終生累計劑量的 報道。曲妥珠單抗所致的心功能不全多數(shù)是輕微的，非特異性的，Ⅲ~Ⅳ度心功能不全者較少。臨床癥狀與蒽環(huán)類引起的心肌損害相似，主要是心臟功能減退的癥狀 和體征，嚴(yán)重者可引起致死性心衰、死亡、黏液栓子腦栓塞。拉帕替尼的心臟毒性與曲妥珠單抗相比較輕，有待于進一步的評估。

    曲妥珠單抗使用過程中須注意的事項：（1）曲妥珠單抗前應(yīng)當(dāng)常規(guī)行心電圖檢查和心臟超聲檢查，LVEF值正常時才可使用。（2）與蒽環(huán)類化療同期應(yīng)用須慎 重，但可以前后階段序貫應(yīng)用；可同時使用脂質(zhì)體多柔比星或其他心臟毒性小的蒽環(huán)類藥物。與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療或放療均可以同期應(yīng)用。（3）第一次使 用曲妥珠單抗建議全程心電監(jiān)護，之后每3個月監(jiān)測1次LVEF。治療中若出現(xiàn)LVEF低于50%，應(yīng)暫停治療，并跟蹤監(jiān)測LVEF結(jié)果，直至恢復(fù)50%以 上方可繼續(xù)用藥。若不恢復(fù)或繼續(xù)惡化甚至出現(xiàn)心衰癥狀則應(yīng)當(dāng)終止曲妥珠單抗治療。一般曲妥珠單抗治療結(jié)束后至少2年內(nèi)每6個月進行一次 LVEF 測量；因使用曲妥珠單抗導(dǎo)致嚴(yán)重左心室功能不全的患者在停藥后，應(yīng)該每4周進行一次LVEF測量。

    在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。早期發(fā)現(xiàn)心功能不全的有效方法為仔細(xì)詢問病史、體檢、定期的測量體重和定期的LVEF檢查。一旦患者出現(xiàn)曲妥珠 單抗相關(guān)的心臟毒性反應(yīng)，可根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會的心功能分級指導(dǎo)原則及時處理：（1）對于輕度舒張性心功能不全，可用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑 和β受體阻滯劑治療；對中、重度心衰可用地高辛治療。（2）對于收縮性心功能不全，利尿劑和硝酸酯類是有癥狀患者的首選藥物，也可選用鈣拮抗劑、β受體阻 滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療。大多數(shù)患者可通過標(biāo)準(zhǔn)治療或停止使用曲妥珠單抗使癥狀減輕和LVEF恢復(fù)正常，多數(shù)患者還可以繼續(xù)使用曲妥珠單抗。

    （2）輸注反應(yīng)

    一次輸注曲妥珠單抗時，約40%的患者出現(xiàn)輸注反應(yīng)，最常見的是寒戰(zhàn)和發(fā)熱；第二次和后續(xù)輸注時分別有21%和35%發(fā)生輸注反應(yīng)，嚴(yán)重者分別為1.4%和9%。大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠單抗輸注過程中或24 h內(nèi)。

    其他的輸注反應(yīng)癥狀包括惡心、嘔吐、疼痛（一些發(fā)生在腫瘤部位）、嚴(yán)重的寒戰(zhàn)、頭痛、眩暈等,可以使用對乙酰胺基酚、苯海拉明和哌替啶治療等對癥處理，可 減慢或不減慢曲妥珠單抗的輸注速度。對于發(fā)生嚴(yán)重過敏、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或臨床顯著的呼吸困難/低血壓的患者，應(yīng)當(dāng)立即停止輸 注曲妥珠單抗，給予支持對癥處理（如藥物腎上腺素、皮質(zhì)類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣），并對患者進行監(jiān)控直至癥狀完全消失。

    （3）免疫原性

    曲妥珠單抗是大分子的蛋白，長期使用存在產(chǎn)生抗抗體的可能。在研究免疫原性兩個主要試驗中，除2例患者外，其他病例均接受了抗體的檢測。在903例接受曲 妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，有1例患者通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）被檢測出曲妥珠單抗的人抗人抗體，但該例患者未發(fā)生過敏癥狀。

    2、拉帕替尼的不良反應(yīng)

    （1）腹瀉

    Leo等的研究表明，拉帕替尼可增加Ⅲ/Ⅳ度腹瀉和皮疹的發(fā)生率。拉帕替尼引起的消化道反應(yīng)最常見為腹瀉，與卡培他濱聯(lián)合治療時Ⅲ/Ⅳ度腹瀉發(fā)生率為 13%，與來曲唑聯(lián)合治療時為10%，與紫杉醇聯(lián)合治療時為16%。美國紀(jì)念Sloan-Kettering 癌癥中心的Dang等對ERBB2陽性的乳腺癌患者使用AC→PTL方案的安全性進行了研究。該方案首先包括四個周期的劑量密集AC方案（多柔比星和環(huán)磷 酰胺分別為60 mg/m2、600 mg/m2，q2w），序貫P（紫杉醇 80 mg/m2，qw×12） + T（曲妥珠單抗，初始劑量4 mg/kg，后續(xù)劑量2 mg/kg qw；在紫杉醇化療結(jié)束后6 mg/kg q3w，共1年） + L（拉帕替尼 1000 mg/d×1年）。共有92例可評估患者，41例（45%）因為PTL毒性而退出研究。29%的患者出現(xiàn)了Ⅲ度腹瀉，43%的患者拉帕替尼須減量。該試驗 是第一個報告提示拉帕替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)每周紫杉醇和曲妥珠單抗方案，但因出現(xiàn)過多的Ⅲ度腹瀉而導(dǎo)致該臨床試驗提前終止，原因可能是PTL聯(lián)合使用明顯地增加了 拉帕替尼的胃腸道毒性。

    一旦患者出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)首先排除感染（包括查便常規(guī)、隱血和外周血白細(xì)胞計數(shù)），對于Ⅰ/Ⅱ度腹瀉可用復(fù)方苯乙哌啶和洛哌丁胺治療，對于Ⅲ/Ⅳ度腹瀉須住院 治療和靜脈補液，如伴腹瀉持續(xù)超過24h、發(fā)熱或Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，可以預(yù)防性使用抗生素；若不能在24h內(nèi)控制癥狀，可加用奧曲肽。如Ⅰ/Ⅱ度腹 瀉伴有以下情況：重度痙攣、重度惡心/嘔吐、體力狀態(tài)降低、發(fā)熱、敗血癥、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少、大量出血或脫水等者，處理同Ⅲ/Ⅳ度腹瀉。

    Neratinib也可引起腹瀉。Abbas等為了降低腹瀉的發(fā)生率，嘗試將Neratinib 240 mg/d，改為120 mg，bid。這項隨機和雙盲臨床研究入組了50例患者，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，Ⅰ/Ⅱ度腹瀉發(fā)生率在兩組之間無明顯差異。240 mg/d給藥組的第1天峰濃度和穩(wěn)態(tài)濃度均較高。

    （2）肝臟毒性

    在拉帕替尼的臨床試驗和上市后的調(diào)查中，大約有少于1%的患者發(fā)生肝臟毒性，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶上升到正常上限的3倍以上，膽紅素上升到正常上 限的1.5倍以上。有些患者肝臟毒性很嚴(yán)重，甚至可能會危及生命，已經(jīng)有肝臟受損引起患者死亡的報告。建議服用拉帕替尼的患者每4~6周監(jiān)測1次肝功能。 Teo等在臨床上觀察到拉帕替尼的肝臟毒性可能與CYP3A4誘導(dǎo)劑，地塞米松有關(guān)。在實驗中，證實地塞米松會加速拉帕替尼在肝臟的代謝，形成一個具有肝 臟毒性的反應(yīng)性拉帕替尼代謝產(chǎn)物。

    對嚴(yán)重肝受損患者或肝功能為Child-Pugh Class C級的患者，應(yīng)考慮將藥物曲線下面積調(diào)整至正常范圍。拉帕替尼的劑量，可從1250 mg/d減至750 ~1000 mg /d，有些患者需要永久停藥。