有這樣一群特殊的兒童，在西方被稱為“星星的孩子”——像星星一樣，孤獨地閃爍在另一個世界。他們目光澄亮，卻對人視而不見；聽覺靈敏，卻對父母的呼喚充耳不聞；發(fā)聲正常，卻不與他人交流；常被認為是智障，卻又常在部分領域能力超?！麄兙褪枪陋毎Y兒童。

  孤獨癥也叫自閉癥，是一種由于神經系統(tǒng)失調導致的發(fā)育障礙性疾病。由于病因十分復雜且至今尚未明確，一度被認為是“無法治愈”的絕癥。

  為探討孤獨癥臨床診斷、干預、病因及其發(fā)病機制等問題，11月5日，首屆兒童孤獨癥精準診療峰會暨中國科學院北京生命科學論壇第39次會議在京舉行，精準診療成為孤獨癥治療的新風向。

  “冰箱母親”理論被否定

  1985年之前，孤獨癥還被認為是罕見病，而現(xiàn)如今，孤獨癥已經成為一個非常嚴重的公共健康問題。因為從2000年以來，孤獨癥患病率就呈明顯上升趨勢，目前估計全球患病率為1%以上，全球每20分鐘就有一個孤獨癥孩子誕生。

  “孤獨癥表現(xiàn)多樣，但三方面主要表現(xiàn)一定存在，那就是語言交流障礙、社會交往障礙和興趣狹隘、重復刻板行為和感知覺異常?！敝袊茖W院北京生命科學研究院研究員孫中生說，重度患者往往成為終身殘疾，輕度患兒成年后也會出現(xiàn)情緒障礙。

  那么，孤獨癥的致病原因到底是先天遺傳還是后天因素？

  由于患兒的自我封閉，過去很長一段時間，孤獨癥一直被認為是由后天因素導致的心理疾病。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥并非缺乏溫暖教養(yǎng)的“冰箱母親”所致。

  “孤獨癥是具有生物學基礎的疾病，是腦發(fā)育障礙性疾病，與父母教養(yǎng)孩子的方式無關?！睂O中生肯定地說，“但是，孤獨癥的確切病因仍未完全弄清楚，很多證據表明，孤獨癥很可能與遺傳基因有關。目前已經可以根據孩子是否有基因異常來了解孤獨癥的程度?！?br />
  “孤獨癥譜系障礙不是單一疾病，與智力障礙一樣，是由多種病因引起的綜合征?！敝猩酱髮W附屬第三醫(yī)院兒科主任鄒小兵也表示，有越來越多的證據表明，孤獨癥與基因組異?；蛲蛔冇嘘P，且單個基因或多個基因都有可能。

  尋找致病基因

  從被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在的70多年間，科學家從未放棄過尋找根治孤獨癥的良方，雖然目前仍未找到解藥，但是突破口卻日漸明晰——必須尋找到孤獨癥的致病基因。

  近年來，臨床發(fā)現(xiàn)近400多個基因可能與孤獨癥的發(fā)病有關，其中包括基因的突變和拷貝數(shù)變異等，但目前絕大多數(shù)仍屬于相關性研究，只有極少數(shù)能夠被確認為致病基因。

  UBE3A是記者在此次會議上聽到次數(shù)最多的一個專業(yè)名詞，這種神經系統(tǒng)基因或與孤獨癥有很大關系。研究發(fā)現(xiàn)，UBE3A開啟和關閉保證了神經元和正常的腦發(fā)育過程，而孤獨癥相關的基因突變破壞了這種調節(jié)開關，造成酶不能被正常失活，從而導致UBE3A變得異?；钴S，并驅動異常的腦發(fā)育和孤獨癥。

  除此之外，Shank3基因的突變也被認為與孤獨癥相關。動物實驗表明，沒有Shank3表達的小鼠會表現(xiàn)出孤獨癥的特征，比如焦慮和重復行為等。研究人員通過Shank3基因編輯動物實驗，在胚胎期關閉Shank3基因，分別在生后早期和成年期用他莫昔芬打開基因，結果發(fā)現(xiàn)：成年期（2——5月）打開減少了小鼠的刻板行為，改善了避免社交傾向，但焦慮和運動協(xié)調沒有改善，突觸蛋白組成和突觸密度也沒有改善；早期（20天）打開，則小鼠孤獨癥行為全面改善。

  對于孤獨癥來說，致病基因可能是一個也有可能是多個，這就呈現(xiàn)出癥候群性孤獨癥（病因明確）和經典孤獨癥（病因不明）兩種狀態(tài)。目前，大部分研究均為癥候群性孤獨癥譜系障礙，經典孤獨癥基因研究結果并不理想。

  鄒小兵稱，目前已經發(fā)現(xiàn)了近十個孤獨癥致病基因，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個孤獨癥候易感基因，但是，發(fā)現(xiàn)癥候易感基因對經典孤獨癥有所啟示，因此意義重大。

  “從癥候群性孤獨癥研究中發(fā)現(xiàn)的基因異常對認識孤獨癥的病因有重要意義。這些異常是質的變化，可以幫助我們認識特定致病基因，提升臨床醫(yī)生精準診斷的能力，為精準治療提供新的思路。也幫助我們認識導致孤獨癥的可能神經通路。”鄒小兵說。

  走在精準醫(yī)學的路上

  目前的共識就是，孤獨癥必須早診斷、早干預。隨著基因測序技術的進步，精準醫(yī)學或將為孤獨癥的診治打開一扇門。

  基于下一代測序技術，北京迪安捷生物科技有限公司（以下簡稱迪安捷）就在全國率先開展了孤獨癥多基因檢測服務。該公司依托中國科學院技術團隊多年來在遺傳病學方面的研究成果，研發(fā)出具有自主知識產權的液相探針捕獲測序技術，整合形成孤獨癥相關多基因檢測技術。

  據迪安捷生物信息工程師李津臣介紹，他們整合了一萬多個神經精神疾病樣品的突變數(shù)據，以及超過兩千個中國人群自閉癥樣品的數(shù)據，綜合分析得到了520個孤獨癥候選基因，既包括了明確的自閉癥基因，也考慮了一些新的風險基因，同時還包括一些中國人特有的風險基因。

  “我們還開發(fā)了針對孤獨癥基因探針序列設計、合成、擴增的方法，最大限度地降低了基因檢測的成本?！崩罱虺颊f，“通過目標區(qū)域獲補測序技術，高針對性、高性價比、高深度地對孤獨癥相關基因或突變位點進行檢測，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早診療?！?br />
  綜合來看，遺傳技術的進步正在漸漸弄清孤獨癥的分子病因，并有望帶來更好的療法。而下一步科學家更多的是研究基因診斷如何在確定適當?shù)寞煼ㄉ习l(fā)揮作用，從而尋找更好的治療方案。