作為腫瘤科醫(yī)生，處理化療藥物引起的常見不良反應(yīng)必然得心應(yīng)手。那么化療所致的罕見急癥呢？當(dāng)其乘人不備，來(lái)勢(shì)洶洶，你還能及時(shí)識(shí)別，從容應(yīng)對(duì)嗎？

    防患于未然，讓我們一起來(lái)學(xué)習(xí)。

    循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥

    1. 致命性心律失常

    紫杉醇類、蒽環(huán)類、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他濱和順鉑可導(dǎo)致心律失常。

    雖然應(yīng)用蒽環(huán)類藥物后常導(dǎo)致良性心律失常，但也有發(fā)生惡性心律失常，如室性心動(dòng)過(guò)速、莫氏 Ⅱ 型及完全房室傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致患者猝死的病例報(bào)道。

    順鉑導(dǎo)致的急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支傳導(dǎo)阻滯。心臟毒性機(jī)制為：順鉑對(duì)心肌的直接毒性作用；繼發(fā)于藥物導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。因此，在順鉑使用前后，須積極糾正患者低鎂和低鉀，從而降低心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

    環(huán)磷酰胺的心臟毒性很罕見，但用大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理進(jìn)行骨髓移植時(shí)，從無(wú)癥狀的心電圖改變到致命性心律失常均可發(fā)生，且起病急，難以預(yù)測(cè)。這其中的機(jī)制可能是由于藥物對(duì)心肌的直接損害。

    另外，細(xì)胞毒性藥物引起急**感神經(jīng)興奮，繼發(fā)惡心、嘔吐和水電解質(zhì)紊亂可能與心律失常的發(fā)生有關(guān)。

    當(dāng)患者化療時(shí)出現(xiàn)暈厥、心悸和胸痛癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到可能與藥物有關(guān)，須立即行心電圖檢查以明確有無(wú)心律失常。

    一旦出現(xiàn)藥物相關(guān)心律失常，應(yīng)立即停用該藥，并及時(shí)糾正相關(guān)的電解質(zhì)紊亂，行心電監(jiān)護(hù)至少 24 小時(shí)，對(duì)潛在的致命性心律失常者予以抗心律失常藥物治療，必要時(shí)可安置起搏器。

    一旦發(fā)生癥狀性心律失常，后續(xù)化療須謹(jǐn)慎選擇細(xì)胞毒性藥物。

    2. 自發(fā)性氣胸

    雖然氣胸是原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性肺癌常見的并發(fā)癥，但其作為化療急癥卻很少見（發(fā)生率＜1%），多與化療敏感性腫瘤相關(guān)，如生殖細(xì)胞腫瘤、淋巴瘤和肉瘤。

    自發(fā)性氣胸常在化療后的第 2-7 天，單側(cè)和雙側(cè)均有可能。

    其機(jī)制可能是由于細(xì)胞毒性藥物使腫瘤溶解或壞死，導(dǎo)致外周帶肺泡破裂，與胸膜腔、支氣管或兩者同時(shí)相通，并伴瘺形成有關(guān)。

    存在基礎(chǔ)肺病或已接受放療患者的氣胸發(fā)生率會(huì)增高?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)呼吸困難時(shí)應(yīng)考慮到自發(fā)性氣胸的可能。治療應(yīng)根據(jù)氣胸量的多少選擇穿刺抽氣或胸腔閉式引流。

    氣胸的持續(xù)存在與瘺形成有關(guān)，此時(shí)可能需急診手術(shù)治療。后續(xù)化療中須警惕氣胸的反復(fù)發(fā)生。

    3. 急性肺炎

    化療相關(guān)性急性肺炎罕見然而死亡率高，臨床表現(xiàn)為急性起病的呼吸困難和全肺彌漫性滲出。

    博來(lái)霉素、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺較易引起。

    紫杉醇相關(guān)性肺炎很常見，但僅有 3 例紫杉醇相關(guān)性急性雙側(cè)肺炎的報(bào)道，皆發(fā)生于 1 個(gè)周期化療后的 6 小時(shí)內(nèi)?；颊弑憩F(xiàn)為急性呼吸困難、干咳和缺氧，其機(jī)制可能是急性超敏反應(yīng)。后續(xù)治療不推薦繼續(xù)選擇紫杉醇類藥物治療。

    對(duì)于化療后出現(xiàn)急性呼吸困難、干咳、低熱的患者，在排除感染后，應(yīng)考慮化療相關(guān)性肺炎，明確診斷后停止化療。胸部 X 線有助于診斷，有條件者可行高分辨率 CT 檢查。

    博來(lái)霉素的毒性反應(yīng)多發(fā)生于肺部和皮膚，因?yàn)檫@些器官缺乏使其失活的水解酶。大劑量博來(lái)霉素可導(dǎo)致博來(lái)霉素相關(guān)性肺炎，并可進(jìn)展為肺纖維化。而小劑量引起的急性肺部相關(guān)并發(fā)癥非常罕見（發(fā)生率＜1%）。

    博來(lái)霉素相關(guān)性肺炎的表現(xiàn)形式為致命性間質(zhì)性肺炎或體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)。兩者均在用藥后立即發(fā)生或延遲數(shù)小時(shí)發(fā)生，通常發(fā)生于第 1、2 次使用博來(lái)霉素時(shí)。

    致命性間質(zhì)性肺炎以干咳、呼吸困難和低熱起病，隨肺炎的進(jìn)展癥狀逐漸復(fù)雜，出現(xiàn)呼吸急促、靜息時(shí)呼吸困難和低氧。體格檢查示雙肺底爆裂音，可進(jìn)展為干啰音和胸膜摩擦音。

    典型的影像學(xué)表現(xiàn)為胸片示雙肺底滲出，胸部 CT 示彌漫的間質(zhì)性滲出影和毛玻璃樣改變。肺功能檢查有助于評(píng)估肺炎的嚴(yán)重性。

    約 1% 接受博來(lái)霉素治療的淋巴瘤患者可出現(xiàn)體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為意識(shí)模糊、發(fā)熱、寒顫、喘鳴或低血壓，與過(guò)敏反應(yīng)相似。

    間質(zhì)性肺炎的主要治療方法是立即使用大劑量靜脈或口服甲潑尼龍（60-100 mg/d），因?yàn)橹挥性诩毙匝装Y階段激素治療才有效。而累及肺部的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)則需擴(kuò)容，用血管升壓素、抗組胺藥物及大劑量類固醇激素治療。

    低氧患者可予以低濃度氧治療，高濃度氧會(huì)導(dǎo)致氧自由基的形成，加重肺損傷，故不主張高濃度氧治療。后續(xù)化療不建議再使用博來(lái)霉素。

    如果經(jīng)上述治療后患者病情繼續(xù)惡化，出現(xiàn)持續(xù)低氧，此時(shí)須考慮急性呼吸窘迫綜合征（**S）。多數(shù)化療相關(guān)性肺炎患者對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但應(yīng)小心緩慢地減量，以防復(fù)發(fā)。

    4. 急性呼吸窘迫綜合征

    **S 是臨床表現(xiàn)為迅速起病的呼吸困難伴頑固性低氧血癥和彌漫性肺部滲出的嚴(yán)重臨床綜合征，由不同的肺損傷所致，死亡率達(dá) 40%-65%。

    據(jù)報(bào)道，吉西他濱、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和多西他賽均可引起 **S。

    多數(shù)患者表現(xiàn)為化療后急性起病的進(jìn)行性呼吸困難，但起病時(shí)間差異大。

    吉西他濱引起的 **S 可發(fā)生在末次用藥后 11 天，并可發(fā)生在數(shù)個(gè)周期后。吉西他濱多引起輕度的呼吸道癥狀，其中 8%-10% 的患者出現(xiàn)短暫的呼吸困難，但罕見發(fā)生 **S。

    **S 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是頑固性低氧、典型的影像學(xué)表現(xiàn)（胸片示雙肺彌漫滲出影）、無(wú)左心衰的臨床證據(jù)。

    患者多需機(jī)械通氣和支持治療，許多患者在完全排除感染之前使用過(guò)抗生素，多數(shù)也使用過(guò)利尿劑和類固醇激素治療，部分患者在激素治療后迅速好轉(zhuǎn)。

    但即使經(jīng)上述處理后，死亡率仍然很高，尸檢可發(fā)現(xiàn)肺泡壁炎癥，通透性異常。建議化療患者如果進(jìn)行性呼吸困難加重，最好立即停止化療，后續(xù)化療不宜再次使用相同藥物。

    血液系統(tǒng)急癥

    1. 急性溶血性貧血

    急性溶血性貧血與多種細(xì)胞毒性藥物使用有關(guān)，如氟達(dá)拉濱、順鉑、卡鉑及奧沙利鉑。

    患者表現(xiàn)為用藥過(guò)程中或用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)急性背痛、發(fā)熱、寒顫、貧血（呼吸困難、心衰加重）和溶血（黃疸、尿色加深）的癥狀。

    實(shí)驗(yàn)室檢查示孤立的血紅蛋白（Hb）下降，珠蛋白濃度下降，提示溶血。血涂片表現(xiàn)為破裂紅細(xì)胞少（＜1%），而球形紅細(xì)胞顯著增多。乳酸脫氫酶、膽紅素、肌酐濃度升高。間接抗球蛋白或 Coomb's 試驗(yàn)陰性，直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，存在特異的抗 IgG 抗體。

    早期治療包括立即停止化療、大量液體輸注、抗感染等，須輸血以維持 Hb 濃度＞8 g/L，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能、血漿生化指標(biāo)和尿量，以防發(fā)生溶血尿毒綜合征。

    若經(jīng)上述積極處理后，患者病情仍持續(xù)惡化，可予以大劑量類固醇激素（靜脈用甲潑尼龍 500 mg/d）治療和血漿置換術(shù)。嚴(yán)禁再次使用相同化療藥物進(jìn)行化療。

    2. 急性血小板減少

    優(yōu)于化療后骨髓抑制或惡性疾病的骨髓浸潤(rùn)均可導(dǎo)致血小板減少，藥物誘導(dǎo)免疫相關(guān)的急性血小板減少很容易被忽視。

    鉑類（尤其奧沙利鉑）、環(huán)磷酰胺、伊立替康、放線菌素 D 和氟達(dá)拉濱多導(dǎo)致該急癥發(fā)生。

    患者臨床表現(xiàn)為皮膚瘀斑或出血，通常發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)至 48 小時(shí)。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示血小板迅速減少，而 Hb 和 WBC 計(jì)數(shù)正常。

    免疫相關(guān)的血小板減少可能伴發(fā)免疫介導(dǎo)的溶血，所以 Hb 計(jì)數(shù)也可能下降，但須排除彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等其他診斷。

    骨髓穿刺多提示巨核細(xì)胞數(shù)量和功能正常，但這并非確診標(biāo)準(zhǔn)之一，明確診斷可通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)藥物依賴性抗體。

    化療后數(shù)小時(shí)患者出現(xiàn)血小板減少，伴或不伴急性溶血時(shí)都應(yīng)考慮到可能是化療藥物相關(guān)性急性血小板減少，此時(shí)應(yīng)立即停用細(xì)胞毒性藥物，并進(jìn)行血常規(guī)和凝血功能檢查。

    通常須輸注血小板以保證患者血小板在安全范圍內(nèi)：如有活動(dòng)性出血，血小板須＞50×109/L；如有發(fā)熱，血小板須＞20×109/L；如無(wú)出血和發(fā)熱，血小板須＞10×109/L。

    輸后須監(jiān)測(cè) 1 小時(shí)。即使血小板恢復(fù)正常后，患者血漿中抗體仍然存在，因此不建議再次使用相同化療藥物。

    3. 溶血尿毒綜合征和血栓性血小板減少性紫癜

    這兩種綜合征是很罕見的化療急癥，但已有明確的報(bào)道。他們共同的特征是血小板減少和微血管病性溶血性貧血，伴多系統(tǒng)受累和器官衰竭。

    溶血尿毒綜合征（HUS）的顯著特征是腎皮質(zhì)壞死導(dǎo)致的急性腎衰竭，而血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的顯著特點(diǎn)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇性發(fā)作和昏迷。

    已發(fā)現(xiàn)順鉑、長(zhǎng)春堿類和吉西他濱與這兩種疾病有關(guān)，但發(fā)生率皆不到 1%。其病理機(jī)制主要是由于藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，與藥物劑量有關(guān)。

    主要治療措施是停用可疑藥物、嚴(yán)格控制血壓，必要時(shí)行血透治療。一般來(lái)說(shuō)，若該病由化療所致，則血漿置換無(wú)效；尤其他原因所致時(shí)，若患者經(jīng)積極處理后病情仍在惡化，可以嘗試血漿置換。

    不推薦再次使用同類藥物化療。

    消化系統(tǒng)急癥

    1. 中性粒細(xì)胞減少性盲腸炎

    中性粒細(xì)胞減少性盲腸炎見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤或大劑量化療的實(shí)體瘤患者。

    紫杉醇類、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康和蒽環(huán)類藥物化療后可引起該急癥，其臨床特點(diǎn)是腸壁全層炎癥，通常累及回盲部，伴骨髓抑制和明顯的中性粒細(xì)胞減少。

    中性粒細(xì)胞減少性盲腸炎的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，通常認(rèn)為是細(xì)胞毒性藥物引起急性黏膜損傷，導(dǎo)致處于免疫抑制狀態(tài)的患者腸壁繼發(fā)感染，引起膿腫和腸穿孔。

    盲腸血供差且可擴(kuò)張，感染機(jī)會(huì)增多?；颊呤瑱z和手術(shù)標(biāo)本示腸壁擴(kuò)張水腫，黏膜潰瘍壞死，常見細(xì)菌灶，但其中無(wú)白細(xì)胞。

    中性粒細(xì)胞減少性盲腸炎的典型臨床表現(xiàn)是右下腹痛痛和發(fā)熱，與急性闌尾炎相似，可出現(xiàn)腹膜炎和膿腫的體征。

    診斷該急癥主要通過(guò)臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，多數(shù)患者腹部平片正常，也可表現(xiàn)為腸壁增厚或拇紋征。

    腹部 CT 示結(jié)腸壁增厚、結(jié)腸周圍炎癥，腸壁囊樣積氣征和腹水。腹部超聲典型表現(xiàn)是腸壁增厚（＞4 mm），血運(yùn)豐富。大便和血液培養(yǎng)有助于診斷。

    初始治療并不推薦外科手術(shù)，可禁食輸液并予以廣譜（覆蓋厭氧菌）抗生素，對(duì)有全身感染征象的患者予以粒細(xì)胞集落**因子治療。

    外科手術(shù)的療效不明確，但當(dāng)保守治療無(wú)效，病情加重，發(fā)生如腸梗阻、穿孔或壞死等并發(fā)癥時(shí)，仍可選擇手術(shù)治療。

    因存在復(fù)發(fā)和嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，不推薦后續(xù)化療再次使用相同藥物。

    2. 中毒性巨結(jié)腸

    中毒性巨結(jié)腸的發(fā)生機(jī)制可能是由于化療引起腸壁損傷，推測(cè)與缺血性損傷有關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。MACE 方案治療急性髓性白血病、ChlVPP 方案治療霍奇金淋巴瘤、FEC 方案治療乳腺癌時(shí)均發(fā)生過(guò)中毒性巨結(jié)腸。

    患者臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、發(fā)熱、心悸或休克等其他敗血癥表現(xiàn)，腹部平片示結(jié)腸明顯擴(kuò)張（通常＞6 cm）。診斷時(shí)首先須排除感染，尤其是難辨梭菌的感染。

    初始治療為對(duì)癥支持治療，包括補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、禁食和使用廣譜抗生素，必要時(shí)還需鎮(zhèn)痛和輸血制品。

    如果腸道擴(kuò)張進(jìn)一步加劇，須嘗試腸道減壓以降低腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)。

    若保守治療無(wú)效，則需手術(shù)治療，先行姑息性結(jié)腸造口術(shù)，直到患者從全血細(xì)胞減少的狀態(tài)中恢復(fù)，必要時(shí)行全結(jié)腸切除術(shù)。

    考慮到該毒副反應(yīng)嚴(yán)重，不建議后續(xù)化療使用相同藥物。

    3. 急性胰腺炎

    雖有化療后繼發(fā)胰腺炎的病例報(bào)道，但由于化療方案中常合并應(yīng)用支持性藥物，如類固醇激素和 5- 羥色胺 3 受體拮抗劑，因此很難鑒定導(dǎo)致胰腺炎的具體藥物。

    另外，腫瘤發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移也會(huì)誘發(fā)胰腺炎。已發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎與紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春瑞濱、順鉑、阿糖胞苷、維 A 酸和左旋門冬酰胺酶有關(guān)。

    患者多在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)（也可能化療后 1 個(gè)月）出現(xiàn)上腹痛，多伴惡心和嘔吐。

    若發(fā)現(xiàn)患者血漿淀粉酶和脂肪酶濃度升高，高于正常上限值 3 倍以上，即可診斷為急性胰腺炎，須排除其他病因如膽石癥或膽管擴(kuò)張。

    應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血糖、肝腎功能、乳酸脫氫酶、血鈣、甘油三酯濃度的檢測(cè)和動(dòng)脈血?dú)夥治觯?Ranson 評(píng)分評(píng)估病情的嚴(yán)重性。腹部平片表現(xiàn)通常正常，但有時(shí)有典型的前哨腸袢表現(xiàn)，腹部 CT 示胰腺炎癥和水腫。

    對(duì)多數(shù)化療導(dǎo)致的胰腺炎均采用保守治療，包括靜脈補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛和腸外營(yíng)養(yǎng)。鑒于該急癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)對(duì)每個(gè)患者胰腺炎的嚴(yán)重性、原發(fā)病情況和是否繼續(xù)治療進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估。

    若必須化療，則須換藥以避免胰腺炎的復(fù)發(fā)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    神經(jīng)系統(tǒng)急癥

    1. 腦血管事件

    惡性腫瘤患者發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)大，除與原發(fā)病進(jìn)展相關(guān)外，一些化療藥物亦增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，最常見藥物是順鉑，其次是甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和左旋門冬酰胺酶。

    腦血管事件分為缺血性卒中（由梗死或栓塞導(dǎo)致）和出血性卒中（由多種機(jī)制導(dǎo)致）。

    Li 等在一項(xiàng)回顧性研究中對(duì) 10963 例接受化療后的腫瘤患者隨訪了 1 個(gè)月，結(jié)果顯示，化療后缺血性卒中的發(fā)生率是 0.137%，75% 發(fā)生在化療后 10 天內(nèi)，63% 發(fā)生在第 1 個(gè)療程化療后；以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案多導(dǎo)致腦血管事件的發(fā)生；患者發(fā)生卒中后的中位生存期為 4 周，預(yù)后差。

    順鉑導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生的機(jī)制可能是因?yàn)槠鋵?dǎo)致腎小管功能障礙，引起低鎂血癥，導(dǎo)致血管痙攣、缺血，鎂濃度降低又繼發(fā)高腎素血癥。

    在睪丸腫瘤患者中，長(zhǎng)期使用順鉑為基礎(chǔ)的化療方案使患者血清膽固醇水平升高，腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)。

    順鉑也可能降低纖維蛋白溶解酶活性，升高纖維蛋白肽 A 濃度，使血液處于高凝狀態(tài)，從而增加了血管病變風(fēng)險(xiǎn)。

    氟尿嘧啶可引起血管痙攣，順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用可增加腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。大劑量靜脈和鞘內(nèi)使用甲氨蝶呤也與卒中相關(guān)，這可能繼發(fā)于直接的神經(jīng)元毒性反應(yīng)，同時(shí)半胱氨酸濃度的升高亦對(duì)血管內(nèi)皮有直接作用。

    左旋門冬酰胺酶使出血性和缺血性腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)均增加，經(jīng)門冬酰胺酶治療的患者易發(fā)生腦出血或血栓形成，影響腦動(dòng)脈或硬腦膜竇，這與血漿中和凝血及纖維蛋白溶解相關(guān)的蛋白質(zhì)濃度降低有關(guān)。

    化療后出現(xiàn)腦血管病癥狀和體征的患者應(yīng)入院接受檢查。初始檢查包括凝血功能篩查，以排除惡性腫瘤相關(guān)的 DIC；腦部 CT 或 MRI 可明確是缺血性還是出血性卒中，并排除腫瘤腦轉(zhuǎn)移。

    糾正危險(xiǎn)因素（如高血壓、高膽固醇血癥、電解質(zhì)紊亂）對(duì)降低后續(xù)腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)很重要。

    對(duì)左旋門冬酰胺酶導(dǎo)致的血栓栓塞性卒中，在排除出血后，建議行 3-6 個(gè)月的抗凝治療，若患者對(duì)抗凝藥物沒(méi)有反應(yīng)，建議予以抗凝血酶治療。

    在預(yù)防性使用抗凝藥的同時(shí)可再次使用左旋門冬酰胺酶治療。不推薦再次選擇其他已產(chǎn)生毒性的藥物化療。

    2. 可逆性后白質(zhì)腦病綜合征

    可逆性后白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）是一種臨床表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)狀態(tài)改變、癲癇性發(fā)作、視覺(jué)異常，影像上表現(xiàn)為典型白質(zhì)異常的神經(jīng)功能障礙。

    該綜合征最初是出現(xiàn)在免疫抑制狀態(tài)、腎功能不全及高血壓患者中，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其與順鉑、吉西他濱、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷的使用有關(guān)。

    患者典型表現(xiàn)為突然發(fā)作的頭痛、行為改變或意識(shí)狀態(tài)改變，多有癲癇性發(fā)作和視力改變（從輕度異常到雙側(cè)皮質(zhì)盲）。MRI 示對(duì)稱性頂枕部白質(zhì)水腫，表現(xiàn)為除枕葉距狀溝和旁正中區(qū)外的高信號(hào)。

    RPLS 的病理生理機(jī)制尚不清楚，但高血壓患者發(fā)生 RPLS 的機(jī)制可能是由于繼發(fā)性腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制缺失和容易發(fā)生在后循環(huán)部的小動(dòng)脈滲漏，對(duì)于血壓正常的患者，細(xì)胞毒性藥物亦能直接損傷其血管內(nèi)皮細(xì)胞。

    RPLS 發(fā)生的高危因素包括血容量負(fù)荷＞基線體重的 10%、平均血壓＞基線的 25%，肌酐濃度＞0.16 mmol/L。

    多數(shù)患者在去除致病因素，如高血壓患者血壓得到控制后，病變是可逆的，MRI 異?？稍跀?shù)月內(nèi)恢復(fù)。

    少數(shù)情況下，如果此癥狀未被發(fā)現(xiàn)或未經(jīng)治療，持續(xù)存在的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會(huì)進(jìn)展為腦梗死、腦出血和死亡。

    在癥狀完全緩解后，化療（包括鞘內(nèi)注射）還可繼續(xù)進(jìn)行。但若癥狀再次出現(xiàn)，則須嚴(yán)密控制血壓并停藥，后續(xù)治療最好換用其他藥物。

    急性皮膚反應(yīng)

    Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死

    化療藥物和支持性治療藥物均可引起急性皮膚反應(yīng)，因此有時(shí)很難確定是何種藥物導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)。

    皮膚反應(yīng)也可由感染所致，所以亦難判斷究竟是惡性疾病本身，還是藥物使患者發(fā)生感染性皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加所致。

    可致急性皮膚反應(yīng)的藥物有博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、卡培他濱、氟尿嘧啶、甲胺喋呤、阿柔比星和依托泊苷；支持性治療藥物有別嘌呤醇、抗炎藥和多種抗生素（磺胺類和青霉素類）。

    化療相關(guān)急性皮膚反應(yīng)的機(jī)制可能是因免疫介導(dǎo)的皮膚損傷，導(dǎo)致皮膚黏膜剝脫和壞死。

    Stevens-Johnson 綜合征是輕型皮膚反應(yīng)，其病變局限，受累皮膚＜10%；而重型皮膚反應(yīng)的中毒性表皮壞死一般累及 30% 以上的皮膚，且?guī)缀蹙橛叙つな芾邸Ｔ诶奂捌つw的同時(shí)伴發(fā)熱和乏力的全身癥狀。

    Stevens-Johnson 綜合征的死亡率是 1%-3%，中毒性表皮壞死的死亡率高達(dá) 20%-30%。

    若發(fā)生該類急性皮膚反應(yīng)，則須立即給予支持治療，包括大量補(bǔ)液、皮膚破損處的護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)支持、眼睛保護(hù)和抗生素治療，多數(shù)患者還須接受個(gè)體化治療。

    尚不清楚類固醇激素治療是否有效。不建議再次使用同類藥物化療。

    藥物相關(guān)肝毒性

    盡管化療時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高很常見，但僅有幾例藥物反應(yīng)導(dǎo)致急性爆發(fā)性肝衰竭和死亡的報(bào)道。該急癥與吉西他濱、多西他賽和脂質(zhì)體多柔比星相關(guān)。

    肝衰竭的機(jī)制有多種，包括藥物導(dǎo)致的膽汁淤積、肝壞死及靜脈閉塞性疾病。靜脈閉塞性疾病與大劑量化療方案有關(guān)，尤其是骨髓移植時(shí)骨髓預(yù)處理的方案。

    10%-20% 的患者接受大劑量環(huán)磷酰胺、白消安、塞替派、美**和長(zhǎng)春新堿治療后會(huì)出現(xiàn)上述并發(fā)癥。

    患者化療后出現(xiàn)肝功能異常時(shí)須注意，應(yīng)與病毒性肝炎、腫瘤轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展、肝衰竭時(shí)藥物排泄減少導(dǎo)致的全身毒性反應(yīng)進(jìn)行鑒別，行肝臟超聲和急性病毒性肝炎的檢查。

    處理方法是立即停藥并予保肝治療，但若確定存在爆發(fā)性肝衰竭，在適宜情況下，肝臟移植是唯一可行的選擇。

    不建議再次使用任何可能導(dǎo)致致命性肝損傷的藥物，再次選擇化療方案時(shí)要格外小心，因?yàn)樵S多藥物在肝功能不全時(shí)須調(diào)整劑量。

    急性血管事件

    化療藥物，尤其是順鉑與血管事件（腦血管事件、靜脈血栓栓塞、肺栓塞和心肌梗死）的發(fā)生有關(guān)。一些藥物，尤其是順鉑和氟尿嘧啶能引起急性動(dòng)脈血管痙攣，如急性冠狀動(dòng)脈痙攣。

    1. 急性動(dòng)脈阻塞

    化療后動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致急性肢體缺血可見于以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，使用卡鉑聯(lián)合化療方案時(shí)也可發(fā)生。其機(jī)制與順鉑導(dǎo)致腦血管事件相同。

    患者表現(xiàn)為逐漸加重的劇痛、麻木、患肢蒼白、發(fā)涼、脈搏消失、毛細(xì)血管再充盈減弱、出現(xiàn)皮膚花斑，病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)癱瘓。

    治療包括靜脈用肝素抗凝，必要時(shí)手術(shù)取栓。血管造影有助于了解血管阻塞的程度，可通過(guò)經(jīng)皮血管內(nèi)成形術(shù)實(shí)現(xiàn)血管再通。

    若無(wú)禁忌證，則可行溶栓治療，必要時(shí)行開放手術(shù)使血管再通。另外，須行心臟超聲排除心臟來(lái)源的栓子，還須排除凝血功能障礙。

    急性肢體缺血通常發(fā)生在有動(dòng)脈硬化和外周血管病史的患者中。不推薦再次使用同類藥物化療，后續(xù)使用其他藥物化療（尤其是鉑類藥物）時(shí)須謹(jǐn)慎。

    2. 急性腸系膜缺血

    使用順鉑、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤治療后會(huì)出現(xiàn)急性腸系膜動(dòng)脈阻塞，從而導(dǎo)致腸系膜缺血。

    該病典型臨床表現(xiàn)是急性發(fā)作的腹痛，多數(shù)患者還伴腹膜炎體征。若懷疑急性腸系膜缺血時(shí)，須大量補(bǔ)液、使用廣譜抗生素和急診手術(shù)處理。

    CT 血管成像可用于確診，但通常是在開腹手術(shù)切除梗塞壞死腸管時(shí)的確診。急性腸系膜缺血的死亡率很高，因此不建議再次使用同種藥物化療。

    總結(jié)

    引起這些罕見急癥最常見的藥物均是我們熟知并經(jīng)常使用的化療藥物，值得臨床醫(yī)師重視。當(dāng)出現(xiàn)上述急癥時(shí)不僅需要醫(yī)生及時(shí)診斷和處理，同時(shí)須牢記后續(xù)化療應(yīng)謹(jǐn)慎選擇或避免再次使用相同藥物。