作者：王宏 蘭文家 周晉

    作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

    急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）在中樞神經系統(tǒng)的復發(fā)浸潤可以是***發(fā)生，也可合并骨髓復發(fā)，其臨床治療困難極高。經我科多年臨床治療研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靜脈滴注亞***和甘露醇能有效提高中樞神經系統(tǒng)浸潤的治愈率。具體治療方案是：①緩解誘導期：每日靜脈滴注亞***和甘露醇，甘露醇用量為成人每日50g,15歲以下兒童每日25g;亞***用量為成人每日7 mg/m2,15歲以下兒童每日0.16 mg/kg.血漿和腦脊液的亞***代謝物濃度隔日檢測直至腦脊液中無早幼粒細胞存在。②鞏固治療期：誘導治療結束2周后開始，每療程為持續(xù)2周的每日甘露醇和亞***聯(lián)合靜脈滴注，藥品用法用量與誘導治療相同。鞏固治療共需3個療程，每療程間隔2周。③維持治療期：完全緩解后第一年，每隔1個月進行為期2周的鞏固治療；第二年，每隔3個月進行為期2周的鞏固治療；第三年及以后，每隔6個月進行為期2周的鞏固治療。

    治療效果總結：在參與本臨床試驗治療的17例中樞神經系統(tǒng)浸潤的患者中，經初次誘導緩解治療后有16例達到完全緩解，其中9例無病生存達70?125個月；即使復發(fā)的患者仍對再誘導治療反應良好，全部生存率達到66?125個月。總結：當甘露醇與亞***聯(lián)合使用時，可有效治療APL在中樞神經系統(tǒng)的復發(fā)浸潤。

    【APL的治療進展】

    APL屬于急性髓細胞性白血?。ˋML）的M3型。染色體組型分析發(fā)現(xiàn)APL的最常見致病因素是t（15;17）（q22;21）易位所形成的PML-RARα融合基因，它可誘發(fā)異常早幼粒細胞在骨髓及外周血內大量增殖、聚集，并向其他器官進行浸潤。此外，APL還存在幾種較少見的染色體突變，例如：t（11;17）（q23;q21）易位所形成的PL**-RARα融合基因；t（5;17）（q35;q21）易位所形成的 NPMl-RARα融合基因；（11;17）（913;921）易位所形成的NuMA-RARα融合基因。由于對APL分子機制有了進一步了解，使得APL獲得有效的靶向治療——針對異常早幼粒細胞的PML-RARα融合基因，進而抑制異常早幼粒細胞形成。

    多年臨床實踐證明治療APL最有效的亞***（ATO）和維甲酸（ATRA）分別作用于PML和RARα，誘導早幼粒細胞向終末分化為正常粒細胞，在這一過程中細胞出現(xiàn)凋亡，從而達到治療APL的作用。此外，ATO不但誘導APL細胞向終末分化和凋亡，還可以起到清除PML/RARα陽性白血病干細胞的作用。因此，在有效控制彌散性血管內凝血（DIC）和高白細胞血癥（WBC>10X10VL）的前提下，超過90%的初發(fā)APL患者能夠通過目前的高效靶向藥物治療而達到完全緩解。當然，國際上不同院所會采用不同的治療方案，如ATO聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）和蒽環(huán)類抗生素（anthracycline）等，這些都可以提高患者的緩解率，縮短治療時間。

    然而，約25%的APL患者會在緩解期內復發(fā)，復發(fā)患者的外周血和骨髓中再次發(fā)現(xiàn)異常早幼粒細胞和PML-RARa融合基因，或者在出現(xiàn)臨床癥狀前的骨髓檢查時發(fā)現(xiàn)PML-RARa融合基因。治療髓內復發(fā)APL最有效的方法仍需應用ATO進行再誘導，ATO的用法和用量都遵循初發(fā)病例的治療措施。我科髓內復發(fā)患者中有70%?80%再次獲得完全緩解，如在隨后的鞏固和維持治療中繼續(xù)使用單制劑ATO,年生存率仍可達到60%.若這些髓內復發(fā)患者緩解后接受造血干細胞移植治療，則5年生存率可達到80%.由此可見，單獨應用ATO是治療髓內復發(fā)APL的一種有效選擇。

    復發(fā)病例中有至少5%發(fā)生髓外復發(fā)，其中以CNS浸潤最為多見，患者表現(xiàn)為不同程度的頭痛，四肢感覺異常，腦膜**癥狀或其他CNS壓迫癥狀，而頭部MRI檢查結果往往正常。APL出現(xiàn) CNS浸潤診斷的金標準是腦脊液的檢查：腦脊液壓力升高，存在紅細胞和異常早幼粒細胞，蛋白質含量升高，PML/RARα融合基因陽性。現(xiàn)在已知的與髓外轉移相關的危險因素有：重度APL（WBC>10×109/L）；中度APL（WBC<10×109/L,血小板< 40×109/L）；CD56 陽性；PML/ RARαbcr3陽性；FLT3突變；APL初發(fā)年齡小于45歲；初治時伴有腦出血等。但是，治療APL中樞神經系統(tǒng)復發(fā)難度很大，目前還沒有國際公認的有效療法。雖然我們和某些血液中心也采用鞘內注射和造血干細胞移植等方案，但療效差強人意且副作用較大。

    【APL的當前療法】

    當前，治療APL中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的方案是鞘內注射。誘導緩解期，應用甲氨蝶昤、阿糖胞苷和**進行鞘內注射；鞏固期除鞘內化療外，還要進行全身化療；然后患者需接受造血干細胞移植。值得注意的是，鞘內注射不僅是有創(chuàng)治療，給患者帶來痛苦，還可引起藥物在整個神經軸內彌散而帶來嚴重后遺癥。當嚴重的毒副作用發(fā)生時，如心臟毒性和中性粒細胞減少時，則全身化療必須停止。此外，盡管CNS浸潤是造血干細胞移植的適應癥，但移植后相關的病死率也嚴重地限制了它的臨床應用。

    另外一種治療中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的藥物是ATO,當ATO聯(lián)合ATRA使用時可有效提高初發(fā)及復發(fā)病例的緩解率。但是，當ATO和ATRA聯(lián)合應用時必須注意其引起的嚴重并發(fā)癥，如分化綜合癥和心臟毒性等。因此在本臨床試驗中，我們只嘗試提高ATO的療效，而不是ATO和ATRA聯(lián)合使用的療效。傳統(tǒng)ATO使用方法僅能使腦脊液中ATO的濃度達到血漿濃度的17. 7%.這是因為ATO是水溶性藥物，不能穿透血腦屏障進入腦脊液中。而在靜脈輸注高滲溶液甘露醇時血腦屏障可以暫時性開放。由此推斷甘露醇和ATO聯(lián)合使用能促進ATO穿透血腦屏障，提高腦脊液內ATO的含量。

    在兔體內實驗中發(fā)現(xiàn)，靜脈推注20%甘露醇后至少90min內血腦屏障對ATO的通透性都是高的。在隨后的體內外試驗中我們不但發(fā)現(xiàn)APL細胞對ATO耐受力比正常皮層神經元低，而且在有效地清除異常早幼粒細胞時，ATO對正常的神經細胞沒有損害。在此基礎上，我們把這一全新的治療方案用于APL中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的患者中。

    緩解誘導期的每天具體治療方案是：靜脈推注溶于100ml生理鹽水的125 ml的20%甘露醇（15歲以下兒童用50 ml甘露醇溶于50ml生理鹽水）。推注速度是12?20 ml/min,用時8?11 min.這一步驟起到暫時性開放血腦屏障的作用。緊接著緩慢靜脈滴注ATO——即7. 0 mg/m2 ATO溶解于500ml生理鹽水和125 ml的20%甘露醇中（15歲以下兒童ATO用量為0.16 mg/kg 和50ml甘露醇溶于500 ml生理鹽水），滴注速度是1.0ml/min,持續(xù)靜點約9?10. 5h.事實證明，持續(xù)緩慢輸注ATO有助于機體的充分吸收和最大限度地降低藥物的毒副作用；同時應用甘露醇又可持續(xù)地促進ATO通過血腦屏障而進入中樞神經系統(tǒng)。

    輸液過程中要指導患者臥床休息和攝入足夠液體，從而減低顱壓過低和脫水的風險，尿量保持在至少30?50 ml/h.經過每天持續(xù)治療在3?5周內90%以上的患者腦脊液中的異常早幼粒細胞可以得到清除。在治療過程中沒有毒副作用的發(fā)生，尤其是沒有出現(xiàn)ATO引起的分化綜合癥。這一經驗提示甘露醇不僅可以開放血腦屏障，還可能有效加強ATO在各組織內廣泛、均勻地分布。

    為了跟蹤病程進展及ATO在血液和腦脊液中的分布情況，我們采用隔天采集治療完成時的血液和腦脊液樣本并立即檢測其中砷代謝物濃度。檢測結果如圖1所示：同一時間點所取得的血液樣本和腦脊液樣本中的ATO活性代謝產物的濃度成明確的正相關（r= 0. 998），腦脊液樣本中的 ATO活性代謝產物的濃度是血液樣本濃度的99.7%.盡管不同患者血液樣本和腦脊液樣本中的ATO活性代謝產物的濃度有很大差別（在血液中的濃度范圍為：91.61?609. 53 nmol/L;在腦脊液中的濃度范圍為：87.28?607. 71 nmol/L），但在同一患者體內的活性代謝產物的濃度能夠一直在緩解誘導期內保持穩(wěn)定。因此我們確認在治療過程中甘露醇可以促進ATO有效地分布到中樞神經系統(tǒng)中。
 

    我們認為，快速推注甘露醇后立即開始緩慢滴注甘露醇和ATO的混合液，不但能維持血腦屏障對ATO持續(xù)穩(wěn)定的高通透性，而且有助于降低它的急性毒副作用。腦脊液活性砷的濃度高達同一時間血液濃度的99.7%,不同個體的砷濃度差異很大，但同一患者血液和腦脊液內的砷濃度在治療開始第4天即維持持續(xù)穩(wěn)定水平（圖1）。正因為治療濃度的ATO在機體內的穩(wěn)定和均勻分布，它才能更迅速有效地清除血液和腦脊液中的異常早幼粒細胞。

    本研究17例患者中有16例僅僅經過18?32 d（中位期24d）就達到腦脊液中的異常早幼粒細胞全部清除。白細胞增多是初發(fā)APL緩解誘導治療過程中常見的并發(fā)癥，盡管ATO劑量完全相同（成人7 mg ? m-2 ? d-1,5歲以下兒童0. 16 mg ? kg-2 ? d-1），但在治療APL中樞神經系統(tǒng)復發(fā)時白細胞增多并未發(fā)生。其他ATO的相關毒副作用，如分化綜合癥樣呼吸窘迫、無癥狀QT間期延長等均未出現(xiàn)。此外，甘露醇的相關毒副作用也未出現(xiàn)，這是由于患者在整個給藥過程中始終保持尿量于30?50 ml/h.

    鞏固治療起始于誘導結束后的2周，共3次，每次間隔2周。每次治療周期為14d,每天的治療方案與誘導治療方案完全相同。經過3個月的鞏固治療后超過90%患者達到完全緩解，即骨髓和腦脊液內PML/RARα融合基因陰性。因而這些患者繼續(xù)接受維持治療。第一年維持治療：每隔1個月進行為期14 d的連續(xù)靜脈給予甘露醇和ATO;第二年維持治療：每隔3個月進行為期14天的連續(xù)靜脈給予甘露醇和ATO;第三年及以后維持治療：每隔6個月進行為期14天的連續(xù)靜脈給予甘露醇和ATO;在治療過程中每隔6個月檢查血液和骨髓內的PML/RARα融合基因。同時每次治療前后檢測尿液中的砷代謝物、心功能、胃腸道功能等以預防可能發(fā)生的砷蓄積中毒。

    若一旦APL出現(xiàn)復發(fā)，應立刻再次開始誘導治療，方法同上。我們發(fā)現(xiàn)有52.9%的患者在隨訪過程中保持完全緩解（70?125個月）。其余患者分別有2?3次的復發(fā)，但每次都對再誘導反應良好。經Ka-plan-Meier法分析5年生存率為82.4%.維持治療過程中死亡的病例皆為放棄治療所致，僅有1例對誘導治療完全不反應。盡管她還接受了ATRA 和化療，但還是在確診后15個月死亡。而ATO長期使用所引起的藥物蓄積、毒副作用和誘發(fā)的惡性病變均未在病例中出現(xiàn)。

    本研究的另一個重點是維持治療的時間延長至終身。不同于歐洲的2年維持治療方案和美國的1年維持治療方案，我們認為終身維持治療更有利于防止復發(fā)。我們的經驗是復發(fā)多發(fā)生于緩解期，甚至有些復發(fā)發(fā)生于緩解后3年。延長維持治療，使得52.9%（9人）的患者在緩解后70?125個月無復發(fā)，5年生存率達82.4%（14人）。

    當然，任何通過延長維持治療的方案都有可能增加潛在的砷中毒的危險。慢性砷蓄積會引發(fā)皮膚損傷、高血壓、心臟病、糖尿病，甚至皮膚癌、肺癌和膀胱癌。經過超過10年的隨訪跟蹤慢性砷損害，我們發(fā)現(xiàn)：盡管在維持治療的最初3年里，每次治療前患者尿液砷代謝物高于機體正常允許值（P<0.05）。但從第四年開始尿液砷代謝物已降到安全值以下（<200μg/L）。

    【總結】

    綜上所述，我們提供了一種全新的治療APL 中樞神經系統(tǒng)浸潤的無創(chuàng)方法。本方法僅需在給予常用亞***前靜脈推注甘露醇，再在滴注同時再給予甘露醇，從而大大提高中樞神經系統(tǒng)APL的 5年生存率。當然，這種聯(lián)合應用的方案還可以推廣到初治或處于各階段治療的APL患者中。同時，我們還可以繼續(xù)推廣甘露醇的應用，將它和其他化療藥聯(lián)合應用，從而有效治療更多的不同類型白血病在中樞神經系統(tǒng)的浸潤復發(fā)。