腫瘤溶解綜合征(TLS) 是血液腫瘤科常見的急癥，臨床表現(xiàn)主要有高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥等，最終導(dǎo)致腎功能衰竭、心律失常、癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。目前對TLS 診斷、疾病危險度判斷、治療觀點較一致，提高了TLS 的診斷、治療水平。

TLS 的病理生理學(xué)

TLS 可以在疾病治療前自發(fā)發(fā)生，但最常見的是在細胞毒治療開始后發(fā)生，發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)包括：

(1) 腫瘤細胞溶解使細胞內(nèi)核酸大量釋放，在黃嘌呤氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤、黃嘌呤，最終生成尿酸，產(chǎn)生高尿酸血癥；

(2) 細胞破壞使細胞內(nèi)鉀釋放，同時腎功能不全、鉀排泄障礙產(chǎn)生高鉀血癥；

(3) 細胞內(nèi)磷酸鹽釋放，產(chǎn)生高磷酸血癥并可繼發(fā)磷酸鈣沉積；

(4) 高磷血癥使鈣以磷酸鹽的形式沉積，產(chǎn)生低鈣血癥；

(5) 由于高尿酸血癥，尿酸結(jié)晶沉積于腎小管; 磷酸鈣、腫瘤的腎浸潤、腫瘤相關(guān)的尿路梗阻、藥物相關(guān)的腎毒性、敗血癥等，導(dǎo)致腎功能不全，最終產(chǎn)生尿毒癥。

發(fā)生TLS 的危險因素

TLS 常見于急性淋巴細胞白血病(ALL) 、Burkitt 淋巴瘤/白血病、急性髓系白血病(AML) 、低分化和中度分化的非霍奇金淋巴瘤(NHL) 、霍奇金病(HD) 、慢性粒細胞白血病(CML) 急變期、骨髓增殖性腫瘤(MPN) ，高增殖率和對化療高反應(yīng)性的實體腫瘤(如睪丸癌、乳腺癌、小細胞肺癌) 也有報道。而慢性淋巴細胞白血病(CLL) 和漿細胞疾病相對少見。Wossmann 等2003 年報道1791 例兒童青少年NHL 中TLS 發(fā)生率達4. 4％；其中，Burkitt 淋巴瘤/白血病和B-ALL 中的發(fā)生率達8. 4％。Montesinos 等2008 年報道772 例AML 中130 例(17％) 發(fā)生TLS。TLS 發(fā)生的危險因素包括年齡、腫瘤類型、腫瘤負荷、白細胞計數(shù)和腎功能代償情況。法國兒童和青少年腫瘤防止委員會(SCFE) 曾提出TLS 危險因素指南，但只包括了兒童青少年侵襲性T 細胞淋巴瘤、B 細胞淋巴瘤、ALL 和AML，沒有涉及成人患者。柏林－法蘭克福－慕尼黑(BFM) 協(xié)作組提出的TLS 危險因素分層系統(tǒng)也僅涉及兒童淋巴瘤。2008 年11 月國際專家委員會在法國巴黎召開會議，在廣泛復(fù)習(xí)文獻、各種標準的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床經(jīng)驗，制定了一個較為全面的TLS 危險分類系統(tǒng)[1-2]。該系統(tǒng)包括證據(jù)的水平、建議的級別，TLS 危險評估模型等。根據(jù)發(fā)生TLS 的風(fēng)險將疾病分為低危疾病(LRD，發(fā)生TLS 的風(fēng)險一般＜1％) 、中危疾病(IRD，發(fā)生TLS 的風(fēng)險為1％ ～5％) 和高危疾病(HRD，發(fā)生TLS 的風(fēng)險超過5％) 。認為，腎功能情況與TLS 的發(fā)生密切相關(guān)，若既往有尿毒癥、高尿酸血癥、少尿、腎功能不全、腎功能衰竭等病史的患者TLS 的發(fā)生率明顯增高。

TLS 的診斷和分級

TLS 的診斷和分級一直較混亂，主要有美國**癌癥研究所(NCI) 的毒性標準(CTC) 2. 0 分期系統(tǒng)和新制定的不良事件命名標準(CTCAE) 3. 0 分期系統(tǒng)：分別把TLS 定義為3 級“發(fā)病”和4 級“死亡”。Hand 和Garrow 于1993年提出的兼顧臨床和病理特征的LTLS( TLS 的實驗室診斷標準) 和CTLS( 臨床診斷TLS) 分類(H-G分型) 。2004 年Cairo-Bishop 借鑒和修改了H-G 分型，重新定義了LTLS和CTLS，并進行了分級(見表1) 。

Cairo-Bishop 關(guān)于LTLS的診斷標準：

(1) 尿酸≥476 mol /L 或正常值增加25％；

(2)血鉀≥6. 0 mmol /L 或正常值增加25％；

(3) 血磷酸鹽≥2. 1 mmol /L( 兒童) 或≥1. 45 mmol /L( 成人) 或較正常值增加25％；

(4) 血鈣≤1. 75 mmol /L 或較正常值減少25％。

需要說明的是：

(1) 以上符合2 項或以上可以診斷LTLS；

(2) TLS 發(fā)生在化療前3 d 或化療后7 d 內(nèi)；

(3) 即使患者得到足夠的水化( 或堿化) 和排尿酸藥物治療也可診斷。

Cairo-Bishop 關(guān)于CTLS 的診斷標準為：

(1) 肌酐≥1. 5 ULN(年齡＞12 歲或年齡調(diào)整) ；

(2) 心律失常和(或) 猝死；

(3)癲癇。

需要說明的是：

(1) 滿足LTLS 診斷標準，符合1 項或以上，診斷CTLS；

(2) 排除藥物副反應(yīng)引起的以上改變；

(3) 血肌酐正常上限(ULN) 的界定：1 ～ ＜ 12 歲的患者均為61. 6 μmol /L， 12 ～ ＜ 16 歲的患者均為88 μmol /L，≥16 歲男性為114. 4 μmol /L、女性為105. 6 μmol /L。

TLS 的預(yù)防和治療

國際專家委員會根據(jù)TLS 發(fā)生的危險程度提出了TLS預(yù)防建議。低危組患者應(yīng)注意監(jiān)測TLS 和并發(fā)癥的發(fā)生，可以常規(guī)水化，不用常規(guī)預(yù)防高尿酸血癥(除非有代謝異常的情況) ；有巨大腫塊、晚期患者和(或) 高增殖性的疾病可以加用別嘌呤醇。中危組患者應(yīng)監(jiān)測TLS 和并發(fā)癥的發(fā)生，加強水化［3 L/(m2 ?d) ］、應(yīng)用別嘌呤醇(100 ～300 mg /次，每日3 次) ，可以不用堿化。高危組患者，監(jiān)測應(yīng)更加頻繁，在沒有腎功能不全的情況下應(yīng)加強水化［3 L/(m2?d) ］，應(yīng)用拉布力海(raburicase，0. 1 ～ 0. 2 mg /kg) 。

另外，還應(yīng)注意高鉀血癥、高磷酸鹽血癥的處理。已經(jīng)發(fā)生TLS 的患者應(yīng)采用拉布力海治療( 除非臨床禁忌) 。監(jiān)測的指標主要有血尿酸、肌酐、血鉀、磷、鈣和液體出入量的記錄。Will 等提出，液體的平衡應(yīng)連續(xù)監(jiān)測，至少應(yīng)每12 h 監(jiān)測生化指標、高?；颊呙? h 監(jiān)測生化指標。根據(jù)危險度的不同，監(jiān)測應(yīng)持續(xù)1 周以上，以避免慢性TLS的發(fā)生。

水化、利尿

無腎功能衰竭時，水化能增加腎小球濾過率、促進尿酸和磷酸鹽排泄。液體量3 L/( m2?d) 或200 mL/( kg?d) ，使尿量保持在100 mL/( m2?h) ［3 mL/( kg?h) ］以上。利尿劑可選用甘露醇0. 5 mg /kg 或呋喃苯胺酸(速尿) 0. 5 ～ 1. 0 mg /kg。尿少或無尿時呋喃苯胺酸可加量至2 ～ 4 mg /kg，保持尿相對密度在1. 010 ～ 1. 015。

電解質(zhì)紊亂的處理

(1) 高磷酸鹽血癥

診斷標準為磷≥2. 1 mmol /L( 兒童) 或≥1. 45 mmol /L( 成人) 。應(yīng)避免再給磷酸鹽，可予氫氧化鋁15 mL/次，每日4 次口服［50 ～100 mg /( kg?d) ］。病情嚴重者可選用透析持續(xù)動－ 靜脈血濾(CAVH) 、持續(xù)靜－ 靜脈血濾(CVVH) 。

(2) 低鈣血癥

診斷標準為鈣≤1. 75 mmol /L。無癥狀者可暫不治療，有癥狀的患者可予葡萄糖酸鈣50 ～ 100 mg /kg 靜脈推注。

(3) 高鉀血癥

血清鉀≥6. 0 mmol /L。常常是最早出現(xiàn)( 可在治療后的6 h 即出現(xiàn)) 、最嚴重的臨床結(jié)果。無癥狀者：(1) 應(yīng)避免口服或靜脈補鉀； (2) ECG 或心電監(jiān)護；(3) 可予聚苯乙烯磺鈉(1 g /kg 口服或灌腸) 。病情嚴重、血清鉀≥7. 0 mmol /L 時，除以上方法外，還可用10％ 葡萄糖酸鈣100 ～ 200 mg /kg 靜脈推注和(或) 25％ 葡萄糖(2 mL/kg) + 胰島素0. 1 U/kg 靜滴，甚至進行血液透析。

高尿酸血癥的防止

高尿酸血癥( 血尿酸≥476 mol /L) 是腫瘤細胞大量破壞，核酸釋放、分解的直接結(jié)果; 最常發(fā)生于化療開始后的48 ～ 72 h。如果不進行監(jiān)測，由于尿酸結(jié)晶，體內(nèi)正常代謝平衡很快被打破，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

應(yīng)用的藥物包括：

別嘌呤醇：是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過減少次黃嘌呤向黃嘌呤、黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化而減少尿酸的產(chǎn)生。成人100 mg /m2 ，每日3 次［或10 mg /(kg?d) ，每日3 次］口服( 極**800 mg /d) 或200 ～400 mg /( m2?d) ，分1 ～ 3 次靜脈推注(極量600 mg /d) 。兒童300 ～ 450 mg /( m2?d) 分3 次口服，最大量為400 mg /(m2?d) 。腎功能衰竭患者應(yīng)減量，肌酐清除率0. 33 ～0. 17 mL/s 的患者200 mg /d；肌酐清除率低于0. 17 mL/s 患者用量不超過100 mg /d。同時注意，別嘌呤醇治療時應(yīng)減少6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤的用量( 減至65％ ～ 75％) 。

選用別嘌呤醇治療高尿酸血癥的指征：

(1) 尿酸正常；

(2) 腫瘤類型為無血液侵犯的霍奇金淋巴瘤、慢性粒細胞白血??；

(3) 腫瘤負荷較小，如白細胞計數(shù)( WBC) ≤50 ×109/L、乳酸脫氫酶(LDH) ≤正常的2 倍；

(4) 化療強度較??；

(5) 腫瘤無腎臟浸潤。

拉布力海：為尿酸氧化酶，可以使尿酸代謝為尿囊素(溶解度是尿酸的5 ～ 10 倍)[4-5]。同別嘌呤醇比較，能明顯降低尿酸的水平。常用劑量0. 05 ～ 0. 20 mg /kg，靜脈輸注30 min以上，同時監(jiān)測尿酸。此藥物避免應(yīng)用于G-6PD 缺陷的患者[1]。

選擇拉布力海治療高尿酸血癥的指征：

(1) 尿酸升高；

(2) 腫瘤類型為Burkitt 淋巴瘤/白血病、淋巴母細胞淋巴瘤或急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血??；

(3) 腫瘤負荷大，WBC ＞ 50 × 109/L、LDH ＞ 2 倍正常值；

(4) 化療強度大；

(5) 有腫瘤腎浸潤存在。

腎功能衰竭( 尿毒癥) 的處理

監(jiān)測液體的出入量、電解質(zhì)和血壓。治療高尿酸血癥和高磷酸血癥，防止尿酸性腎病，調(diào)整腎排泄藥物的劑量。必要時行透析(血－腹膜) 或血液凈化(CAVH、CVVH) 治療。

總之，盡管TLS 是易發(fā)生于惡性腫瘤的一種嚴重并發(fā)癥，但若能在確診、治療原發(fā)病的同時想到TLS 的可能性，能及時發(fā)現(xiàn)TLS，并予以積極的治療，不僅TLS 的轉(zhuǎn)歸比較樂觀、原發(fā)病的預(yù)后也會明顯改善。