肝細胞癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）是世界范圍內(nèi)最常見的實體瘤之一，也是死亡率最高的疾病之一。

    世界范圍內(nèi)許多受HCC困擾的患者呈散在分布，而在撒哈拉非洲及中東地區(qū)，HCC的局部發(fā)病率異常高。僅中國的HCC就占世界HCC的50％病例（年齡標準化發(fā)病率：男性35.2/100000；女性13.3/100000）。其他高發(fā)地區(qū)（>20/100000）包括塞內(nèi)加爾（男性28.47/100000；女性12.2/100000），岡比亞（男性39.67/100000；女性14.6/100000），南韓（男性48.8/100000；女性11.6/100000）。相比之下，北美、南美、北歐及大洋洲地區(qū)肝癌發(fā)病率較低（<5.0/100000）。

    在所有導(dǎo)致HCC發(fā)病的因素中（表7.1），乙肝病毒（hepatitisBVirus,HBV）感染是最常見的潛在致病因子。來自于世界衛(wèi)生組織2002年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，超過20億人口受到乙肝病毒感染，大約3億5千萬人口是慢性乙肝病毒攜帶者。每年HCC新發(fā)病例中只有0.1％是無癥狀的表面抗原陽性（hepatitisBsurfaceantigen,HbsAg）者，1％的慢性乙肝病人，而3-10％的患者是肝硬化病人。
 

    HBV的傳播形式在世界不同地區(qū)有所不同。最常見的是從母親傳給新生兒（垂直傳播），尤其是一些局部高發(fā)地區(qū)，近90％的感染病人呈現(xiàn)出慢性發(fā)病過程。在HCC低發(fā)地區(qū)，HCC主要通過性傳播、輸血、靜脈播散（水平傳播）。

    感染及癌癥形成的病理生理學

    HBV是一種有包膜病毒，含有一個環(huán)狀的部分雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA基因組，總長只有3.2kb，屬于親肝細胞性DNA病毒。HBV進入體內(nèi)后可利用由多聚酶編碼的DNA多聚酶-逆轉(zhuǎn)錄酶使自身得以**。病毒特異性T細胞反應(yīng)可激活其他炎癥細胞及干擾素、腫瘤壞死因子等細胞因子釋放，從而抑制病毒**并清除感染細胞。沒有足夠的病毒特異性T細胞反應(yīng)，HBV以穩(wěn)定形式持續(xù)存在，其特殊區(qū)域**被認為是導(dǎo)致慢性HBV感染的原因。對HBV持續(xù)性的炎癥反應(yīng)即慢性活動性肝炎（chronicactivehapatitis,CAH），可引起肝細胞壞死、肝纖維化、可能導(dǎo)致肝硬化。HBV引起的CAH和肝硬化是肝細胞癌的主要危險因素。

    HBV可通過HBV基因組重組間接或直接作用引起HCC的發(fā)生：

    ※直接作用：HBV可使其基因組整合進宿主染色體，并誘導(dǎo)插入部位染色體缺失。此外，基因插入引起病毒序列及鄰近部位宿主序列移位。因此，由于病毒感染引起宿主染色體不穩(wěn)定，并導(dǎo)致細胞基因表達、蛋白翻譯的變化。插入的HBV序列中常含有一個羧基末端缺失的X基因，可引起一個截斷的長17K-Da的HBx蛋白的表達，其與HCC形成有關(guān)。由于截斷的pre-S2/S序列引起的HBV包膜蛋白pre-S2/S過度表達，其在細胞內(nèi)蓄積使細胞易遭受應(yīng)激損傷，從而可能導(dǎo)致HCC的形成。
    ※間接作用：轉(zhuǎn)錄的HBx蛋白可引起多種細胞功能變化，在肝細胞癌的發(fā)生中起著重要作用。包括抗凋亡、誘導(dǎo)新生血管化及細胞周期發(fā)展、原癌基因及HBV病毒**。HBx蛋白引起的總的后果是腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移。

    HBV感染及肝細胞癌形成的預(yù)防措施

    鑒于HBV與HCC強烈的相關(guān)性，HBV感染預(yù)防是降低HCC發(fā)病率、死亡率的重要措施。而控制乙肝的最有效舉措是防止易感人群接觸病毒，而不是對已經(jīng)感染的治療。

    預(yù)防HBV感染的措施主要有以下幾點：

    ※避免高危因素行為
    ※防止接觸污染血液及體液
    ※對懷孕后期的婦女進行HBV篩查，以防止圍產(chǎn)期傳播
    ※HBV疫苗主動免疫
    ※暴露前與暴露后的乙肝免疫球蛋白（hepatitisBimmuneglobulin,HBIG）被動免疫

    乙肝疫苗

    HBV疫苗最早是1981年在美國得到批準，如今已經(jīng)成為全世界應(yīng)用最廣泛的疫苗之一，也是許多國家新生兒及兒童計劃免疫的一部分。它是全球首個預(yù)防癌癥的疫苗，也是首個防止性傳播疾病的疫苗。到20世紀80年代中期，一些HBV感染高發(fā)國家開始對新生兒出生時進行常規(guī)免疫。1993年，世界衛(wèi)生組織建議HBV主動免疫在1995年前加入到所有HBV感染率大于8％的國家免疫服務(wù)中，所有的國家在1997年均加入到此項計劃中。

    在**疫苗注射計劃在1984年7月即已執(zhí)行。在接種計劃的1989年-1993年間，6齡兒童中HbsAg陽性率從10.5％下降至至1-7％。另外，大學生中HbsAg攜帶者比例較HBV計劃免疫前顯著下降，男、女性分別是從12.8％降至4.8％、8.1％降至2.7％。

    在6-14歲（計劃免疫干預(yù)的節(jié)點之一）兒童其每年HCC發(fā)病率，在1981-1986年的0.7/100000下降至1986-1990的0.57/100000，至1990-1994更是下降至0.36/1000000。男孩的HCC發(fā)病率下降比女孩更顯著。

    據(jù)預(yù)測，盡管在較低或中等發(fā)病率國家需要幾十年才能觀察出新生兒免疫在成年后的影響，全球性的新生兒計劃免疫實施將最終會使得HBV相關(guān)HCC發(fā)病率普遍降低。

    乙肝免疫球蛋白（HBIG）

    HBIG主要用于預(yù)防沒有主動免疫的人群感染HBV，這類人群或者在圍產(chǎn)期暴露于病毒，通過皮膚或粘膜與乙肝病毒感染者的體液/血液接觸，或通過與乙肝病毒感染者發(fā)生性關(guān)系。據(jù)報道這種方法預(yù)防新生兒感染的有效性是85％-95％，預(yù)防通過縫針損傷及性接觸感染的有效性大約為75％。目前，HBIG還用于預(yù)防HBV的宮內(nèi)感染。這種使用方法可進一步提高新生兒HBV感染的預(yù)防。

    肝纖維化及肝硬化的預(yù)防

    慢性HBV感染的患者有發(fā)展為HCC的危險，尤其是肝硬化發(fā)生后。一種延緩或停止HCC發(fā)生的假說就是，抑制肝纖維化/肝硬化的進程。

    ※在**163名慢性HBV感染的患者均未檢測出HCC，他們體內(nèi)的乙肝病毒自發(fā)清除，平均5年隨訪；中國大陸的數(shù)據(jù)顯示，隨訪更長時間10年，其發(fā)展為HCC的危險性無差異。這些數(shù)據(jù)表明，體內(nèi)乙肝病毒內(nèi)清除的慢性HBV感染患者發(fā)展為HCC的危險性顯著降低。
    ※當慢性HBV感染發(fā)生后，包膜抗原HBeAg（hepatitisBenvelopantigen）的檢測可顯示病毒**正活躍，因此可作為HBVDNA存在的替代標志。HBsAg、HBeAg均陽性的患者HCC危險性較HBsAg單獨陽性的患者明顯增高。
    ※來自于日本及**的一些研究顯示，HBVDNA高水平（尤其當高于10000/ml時）與HCC高發(fā)生率有關(guān)。
    ※基因型C的HBV感染者，其HBV病毒裝載較基因型A、B及A/B混合者高。

    因此，為防止HCC發(fā)生，進一步研究因瞄準如何降低HBVDNA水平至無法檢測，至少應(yīng)使HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)化。

    基于此，很多報道集中于干擾素治療有效性的研究。但是，所有這些研究均未顯示干擾素能有效減少HCC發(fā)病率。這種負性結(jié)果可能有以下原因?qū)е拢翰±龜?shù)少、多數(shù)來自于非隨機化研究、抗病毒反應(yīng)低下、及隨訪時間太短。

    最近，來自Lin等對466名HBeAg陽性的活動性肝炎患者進行的隨機對照研究顯示，為期6.8年的中位隨訪期后，干擾素治療顯著降低HCC的進展，尤其是已經(jīng)存在肝硬化的患者。然而還需要進一步研究來證實干擾素抑制HCC進展的作用。

    總結(jié)

    預(yù)防HBV相關(guān)性HCC最有效的措施如下：

    ※通過HBV疫苗或免疫球蛋白HBIG預(yù)防HBV感染
    ※避免高危因素行為，尤其是靜脈濫用藥及性傳播途徑
    ※對于已經(jīng)存在慢性感染的患者，通過抗病毒治療進行持續(xù)的HBV抑制、減輕肝細胞損傷可能降低HCC發(fā)生率。

    還需要進一步進行更長隨訪期的研究，尋找能提***BV抗原血清轉(zhuǎn)化率、降低HBVDNA至檢測水平以下、更長治療反應(yīng)的新藥。

    全球的人們，包括政治、經(jīng)濟及衛(wèi)生組織機構(gòu)，需要付出努力一起消除HBV及HCC。