美國(guó)成人降膽固醇治療新指南頒布后，在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界引起廣泛爭(zhēng)議。郭藝芳談?wù)勛约旱挠^點(diǎn)。這是郭藝芳本人的純學(xué)術(shù)觀點(diǎn)：

    1.爭(zhēng)議的焦點(diǎn)

    在于對(duì)于心血管病患者及其高危人群是否應(yīng)該更為積極的應(yīng)用大劑量、高強(qiáng)度他汀治療？

    2.爭(zhēng)議的起源

    臨床研究證據(jù)的不足以及現(xiàn)有證據(jù)的不一致性。

    3.爭(zhēng)議的本質(zhì)

    “降膽固醇是硬道理”還是“他汀治療是硬道理”?“大幅度降膽固醇是硬道理”還是“大劑量高強(qiáng)度他汀治療是硬道理”?

    百年學(xué)說(shuō)“膽固醇理論”可否作為理解降膽固醇治療與心血管獲益的理論基礎(chǔ)？（膽固醇理論的核心要旨：膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化病變。基于此理論，無(wú)論采取何種方式，只要能夠安全顯著的降低膽固醇水平就可以達(dá)到心血管病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的目的。）

    4.已經(jīng)肯定的問(wèn)題

    常規(guī)劑量他汀治療可顯著改善高膽固醇血癥以及心血管病患者及其高危人群的心血管預(yù)后。證據(jù)基礎(chǔ)：4S等多項(xiàng)降脂治療臨床試驗(yàn)以及Mills EJ等2008年JACC薈萃分析與Brugts JJ等2009年BMJ薈萃分析。

    5.現(xiàn)行降膽固醇治療目標(biāo)值的依據(jù)

    2004年部分更新的ATP3指南以及此后多種歐美國(guó)家指南均建議將LDL-C<l.8mmol/L做為心血管風(fēng)險(xiǎn)極高?；颊叩慕的懝檀寄繕?biāo)值。其主要依據(jù)是HPS研究與PROVEIT研究。

    6.增加他汀劑量能否更多獲益？

    與常規(guī)劑量他汀相比，IDEAL研究與***研究提示應(yīng)用高強(qiáng)度大劑量他汀可更為有效的降低主要心血管事件復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。

    7.對(duì)上述臨床研究證據(jù)的解析

    在針對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者所進(jìn)行的兩項(xiàng)代表性的研究中，PROVEIT-TIMI 22顯示強(qiáng)化他汀治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。但進(jìn)一步分析可見(jiàn)，其主要終點(diǎn)發(fā)生率的降低主要是由血運(yùn)重建與不穩(wěn)定心絞痛住院等“軟”終點(diǎn)所驅(qū)動(dòng)的，諸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”終點(diǎn)事件并未減少。A to Z試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化他汀治療并未能顯著降低主要終點(diǎn)事件危險(xiǎn)性，但顯著增加了肌病發(fā)生率。以***和IDEAL為代表的針對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行的強(qiáng)化他汀治療試驗(yàn)亦同樣如此：***研究顯示強(qiáng)化他汀治療組主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低（雖然最值得關(guān)注的“硬”終點(diǎn)心血管死亡率未顯著減低），而在IDEAL研究中強(qiáng)化降膽固醇組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率并未呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性下降。由此可見(jiàn)，迄今關(guān)于強(qiáng)化他汀治療與臨床獲益的證據(jù)仍算不上“確鑿”.目前對(duì)于強(qiáng)化他汀治療策略的爭(zhēng)議主要源自于現(xiàn)有證據(jù)的模糊與不足。

    8.進(jìn)一步降低膽固醇水平能否獲益？

    2010年CTT薈萃分析表明，降低LDL-C幅度與心血管事件減少之間存在著明顯的量效關(guān)系，且這種量效關(guān)系不依賴(lài)于基線(xiàn)LDL-C水平。即便基線(xiàn)LDL-C<2.0mmol/L的患者，經(jīng)過(guò)降膽固醇治療（主要是他汀治療）同樣具有相似幅度的獲益。這一薈萃分析為2011年ESC/EAS指南繼續(xù)推薦LDL-C<1.8mmol/L的目標(biāo)值提供了支持。然而，由于該薈萃分析所納入的研究中主要是他汀治療試驗(yàn)，仍然不能回答“強(qiáng)化他汀治療是硬道理”還是“強(qiáng)化降膽固醇是硬道理”這一關(guān)鍵問(wèn)題。

    9.如何***當(dāng)前困局？

    一個(gè)可行的方法是按照IDEAL或***的研究設(shè)計(jì)，比較常規(guī)劑量他汀治療與常規(guī)劑量他汀加膽固醇吸收抑制劑依折麥布治療對(duì)心血管高危患者主要終點(diǎn)事件的影響?，F(xiàn)已證實(shí)，他汀加依折麥布可以顯著降低LDL-C水平，且不增加安全性事件風(fēng)險(xiǎn)。倘若：與常規(guī)劑量他汀治療相比，他汀加依折麥布在強(qiáng)效降低LDL-C的同時(shí)能夠與大劑量他汀治療具有相似幅度的獲益，則可證實(shí)強(qiáng)效降膽固醇是硬道理；倘若LDL-C顯著降低而終點(diǎn)事件未顯著減少，則說(shuō)明大劑量他汀是硬道理。于是，關(guān)于大劑量強(qiáng)化他汀治療的爭(zhēng)議可在很大程度上得以解決。

    例如設(shè)計(jì)這樣一項(xiàng)樣本規(guī)模足夠大的研究：阿托伐他?。?0-20mg）PK阿托伐他汀（10-20mg）聯(lián)合依折麥布（10mg）的隨機(jī)化對(duì)照的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)，其結(jié)果將會(huì)很有說(shuō)服力。

    說(shuō)到這里，一些朋友可能會(huì)想到SHARP研究。該研究表明，與辛伐他汀20mg相比，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他?。?0mg）與依折麥布可以大幅降低LDL-C水平，同時(shí)顯著降低慢性腎病患者主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。應(yīng)該說(shuō)這一研究具有重要啟示。然而，該研究所針對(duì)的目標(biāo)人群是慢性腎病患者，倘若其受試者是一般冠心病患者或其高危人群則更有說(shuō)服力了。因此僅根據(jù)這一研究仍不能證實(shí)強(qiáng)化降膽固醇是硬道理。

    10.小結(jié)

    說(shuō)來(lái)說(shuō)去，因?yàn)楝F(xiàn)有證據(jù)不夠全面，目前難以得出肯定性結(jié)論，只能繼續(xù)爭(zhēng)議下去了……誰(shuí)有能力、有錢(qián)、有興趣、有勇氣完成一項(xiàng)我剛提到的臨床研究，對(duì)于進(jìn)一步完善現(xiàn)行的降膽固醇治療策略、化解目前的爭(zhēng)議將會(huì)是功德無(wú)量的。

    點(diǎn)擊下載相關(guān)資源：美國(guó)成人降膽固醇治療新指南