縮宮素（oxytocin）迄今雖仍是產(chǎn)科用于引產(chǎn)與催產(chǎn)最為普及或不可缺少的藥物，但2008年安全用藥實(shí)踐研究所（Institute forSafeMedication Practices, ISMP）還是將縮宮素列為高度警惕藥物之一[1]。如何巧到好處的正確使用縮宮素是臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問題。

    1　縮宮素的藥物特點(diǎn)

    1. 1　生理作用

 　縮宮素對(duì)子宮的作用是通過與縮宮素受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。與子宮平滑肌細(xì)胞上的受體結(jié)合，縮宮素可誘發(fā)子宮平滑肌收縮，在臨床方面用于引產(chǎn)、催產(chǎn)及預(yù)防和治療產(chǎn)后出血。與子宮蛻膜細(xì)胞膜上受體的結(jié)合，**蛻膜釋放前列腺素，改變宮頸細(xì)胞外基質(zhì)成分，如激活膠原酶，使膠原纖維溶解和基質(zhì)增加，可以使宮頸軟化?？s宮素生理作用不僅可以直接誘發(fā)子宮收縮，還可以間接軟化宮頸。后者是臨床用其促宮頸成熟的依據(jù)。

    子宮對(duì)縮宮素的敏感性和反應(yīng)性的大小直接與受體的濃度有關(guān)。在妊娠晚期，子宮的縮宮素受體濃度達(dá)高峰，故在妊娠晚期低濃度縮宮素即可顯示出宮縮效應(yīng)和促宮頸成熟的雙重作用。子宮肌對(duì)縮宮素的敏感性與孕周有關(guān)，在妊娠20~30周，隨孕周的增加而逐漸增強(qiáng)，至34周后達(dá)到最高，而后維持此水平至妊娠足月。

    1. 2　藥代動(dòng)力及藥效學(xué)　

    在靜脈滴入縮宮素3~5min后就可出現(xiàn)宮縮， 40min后達(dá)到血漿穩(wěn)定濃度。停止滴注20min后，其效應(yīng)漸減退。國內(nèi)市場使用的藥品說明中標(biāo)注半衰期一般為1~6min,國外有標(biāo)注為5~12min?？s宮素引發(fā)的子宮收縮作用有明顯的劑效性，一般在11~13mU/min內(nèi)都可誘發(fā)子宮有效的收縮。但是縮宮素效應(yīng)也存在極大的個(gè)體差異性，對(duì)某些人可能很小的劑量就可引起過強(qiáng)子宮收縮，而在有些病例則需要更多的劑量才會(huì)引發(fā)較好的宮縮。過量應(yīng)用縮宮素而產(chǎn)生的副反應(yīng)包括心血管作用及水中毒。研究發(fā)現(xiàn)，健康產(chǎn)婦靜脈快速注射10U縮宮素可以導(dǎo)致心律上升平均28次/min,平均動(dòng)脈壓下降33mmHg（1mmHg=0·133kPa），心電圖顯示心肌缺血，患者自覺胸痛等。縮宮素的抗利尿作用可以導(dǎo)致水中毒，如果應(yīng)用大劑量縮宮素同時(shí)給予大量無電解質(zhì)的葡萄糖溶液，更易引起水中毒。

    2　縮宮素的促宮頸成熟應(yīng)用與探索小劑量、低濃度縮宮素靜脈滴注

    在某些國家及我國尤其是基層醫(yī)院，被普遍用于促宮頸成熟。使用方法是將縮宮素2·5U加入到5%葡萄糖溶液500mL中靜脈滴注6~8h,每日1次，一般連續(xù)3日[2]。滴注時(shí)必須密切觀察孕婦的血壓、心律、宮縮頻率和持續(xù)時(shí)間以及胎兒狀況。

    但是對(duì)于縮宮素促宮頸成熟尚有不同觀點(diǎn)。國內(nèi)有許多臨床研究證實(shí)了縮宮素促宮頸成熟作用安全有效，國外也有研究資料表明靜脈滴注縮宮素與宮頸內(nèi)給PGE2促宮頸成熟的效果相同[3-4]。2008年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，在妊娠晚期宮頸未成熟（平均Bishop評(píng)分在2~3分）需引產(chǎn)的初產(chǎn)婦中，單獨(dú)應(yīng)用縮宮素促宮頸成熟和引產(chǎn)的效果良好；而在引產(chǎn)前采用米索前列醇促宮頸成熟者，產(chǎn)程進(jìn)入活躍期及分娩所需要的時(shí)間則更長[5]。不過，2009年的一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)分析研究共納入了61個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究12 819名孕婦，結(jié)果認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用縮宮素者24h內(nèi)分娩率明顯高于未用藥者，即縮宮素對(duì)促宮頸成熟有一定效果，但是明顯低于應(yīng)用前列腺素制劑者[6]。ACOG（美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)2009）[7]、SOGC（加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)， 2001 ）[8]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組（2008）[9]頒布的指南中均未將縮宮素列為促宮頸成熟藥物，但在臨床實(shí)踐中卻應(yīng)用較普遍。雖前列腺素制劑的促宮頸成熟作用較為肯定，但費(fèi)用較高，而縮宮素也有宮頸軟化作用。各種促宮頸成熟的方法都可能在促熟過程常誘發(fā)臨產(chǎn)。靜脈滴注的劑量可調(diào)控性是縮宮素臨床應(yīng)用之特點(diǎn)。尤其對(duì)于存在胎頭俯屈不良或枕方位不太適合入盆的宮頸不成熟病例，采用小劑量、低濃度縮宮素靜脈滴注方法有利于給予胎頭旋轉(zhuǎn)和調(diào)整方向的時(shí)機(jī)，可以避免較強(qiáng)或較頻繁的宮縮引導(dǎo)胎頭“撞南墻”。可見，縮宮素在促宮頸成熟中如何應(yīng)值得進(jìn)一步深入探索。

    3　縮宮素在引產(chǎn)中的應(yīng)用

    3. 1　引產(chǎn)的指征與時(shí)機(jī)

 　目前各學(xué)術(shù)組織發(fā)布縮宮素引產(chǎn)指征的推薦建議還不盡相同。SOGC（2008）[8]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組（2008）[9]將妊娠41周作為引產(chǎn)指征，而ACOG（2009）[7]未將妊娠41周作為引產(chǎn)指征，還包括了社會(huì)心理因素等非醫(yī)學(xué)指征（但妊娠需要達(dá)到39周或證實(shí)胎肺已成熟）。引產(chǎn)目的應(yīng)是終止妊娠對(duì)孕婦或胎兒的益處優(yōu)于繼續(xù)妊娠。比較明確推薦晚期妊娠引產(chǎn)的主要指征有：延期妊娠（妊娠已達(dá)41周仍未臨產(chǎn)）或過期妊娠；母體疾病，如嚴(yán)重的糖尿病、高血壓、腎病等；胎膜早破，未臨產(chǎn)者；胎兒因素，如可疑胎兒窘迫、胎盤功能不良等；死胎及胎兒嚴(yán)重畸形。對(duì)于宮頸不成熟（Bishop評(píng)分小于4~6分）而需要引產(chǎn)者，在引產(chǎn)前最好先促宮頸成熟。如果未臨產(chǎn)，常采用縮宮素靜脈滴注，或加用人工破膜術(shù)。但促宮頸成熟的方法不同，需要縮宮素靜脈滴注引產(chǎn)所需要的時(shí)間間隔不同。PGE2放置后要間隔6~12h再應(yīng)用縮宮素，緩釋地諾前列酮（如普貝生）取出30 ~60min后可應(yīng)用縮宮素[7]。PGE1也應(yīng)間隔4h以上[9]。而人工破膜后最好等待1h[2]。

    3. 2　縮宮素引產(chǎn)的用藥方法

 　引產(chǎn)的目的是誘發(fā)有效宮縮發(fā)動(dòng)臨產(chǎn)，但不引發(fā)胎兒危險(xiǎn)。不同國家和不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)頒布的縮宮素應(yīng)用方法存在很大差異，例如ACOG（2009）推薦有低劑量（Low-dose）和高劑量（High-dose）兩種不同滴注方案[7]。但每個(gè)方案都建議采用靜脈輸液泵輸注以保證輸注劑量的準(zhǔn)確性。低劑量方案是指初始劑量為0·5~2mU/min,每次調(diào)整為1~2 mU/min,間隔15~40min。此方案減少了子宮快速收縮及其相關(guān)的胎心律異常的發(fā)生。

    高劑量方案是指初始劑量為6mU/min,每次調(diào)整為3~6 mU/min,間隔15~40min,此方案產(chǎn)程較短，較少出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎和困難產(chǎn)而進(jìn)行的剖宮產(chǎn)，但是增加了子宮快速收縮及其相關(guān)的胎心律異常的發(fā)生。而在我國不同地區(qū)的衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)大都有明確的劑量限定標(biāo)準(zhǔn)。

    ACOG（2009）在比較了有關(guān)研究后認(rèn)為，兩種方案都適用于臨床； SOGC（2001）也認(rèn)可了此兩種方案。建議采用10U縮宮素加入到1000mL晶體溶液中，即濃度為10U/L。在Parkland醫(yī)院迄今仍然采用高劑量縮宮素靜脈滴注方案，使分娩時(shí)間縮短，降低產(chǎn)鉗助產(chǎn)和困難產(chǎn)而行的剖宮產(chǎn)，降低了產(chǎn)程中絨毛膜羊膜炎和新生兒敗血癥的發(fā)生[10]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組則推薦低劑量縮宮素方案，即2·5U縮宮素加入5%葡萄糖500 mL中，濃度為5U/L,從小劑量2·5mU/min開始，每次調(diào)整劑量2·5mU/min,調(diào)整間隔為30min。

    關(guān)于縮宮素引產(chǎn)的最大劑量并沒有一致結(jié)論。Wen等[11]的研究認(rèn)為如果不能誘發(fā)有效宮縮，縮宮素劑量可增加至48 mU/min而不會(huì)出現(xiàn)明顯的害處。但Hayes等[12]

    的Meta分析研究卻認(rèn)為16 mU/min為縮宮素引產(chǎn)的最大劑量，超過此劑量并沒有降低剖宮產(chǎn)率，反而增加了子宮過度**的發(fā)生。中華醫(yī)學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組則明確指出縮宮素引產(chǎn)的最大濃度10U/L,最大劑量為20mU/min。ACOG并未給出明確建議； SOGC（2001）指出多數(shù)孕婦在縮宮素靜滴在12mU/min內(nèi)可誘發(fā)有效宮縮，如果超過20mU/min仍無有效宮縮要進(jìn)行評(píng)估?？梢姡s宮素效用的高度個(gè)體差異性決定了其使用應(yīng)當(dāng)高度個(gè)體化，注意依據(jù)每個(gè)個(gè)體對(duì)縮宮素的敏感性調(diào)整縮宮素用量，以求應(yīng)用最小劑量而能達(dá)到最有效宮縮，而不出現(xiàn)副反應(yīng)。

    3. 3　縮宮素引產(chǎn)注意事項(xiàng)　引產(chǎn)前應(yīng)對(duì)母兒狀況進(jìn)行全面評(píng)估，并行胎心監(jiān)護(hù)。引產(chǎn)過程中同時(shí)進(jìn)行宮縮與胎心監(jiān)護(hù)。在引產(chǎn)過程中不必限定臥床，對(duì)于存在胎頭俯屈不良以及存在枕橫位或枕后位者要注意孕婦的姿勢調(diào)整。出現(xiàn)子宮過度收縮（觀察半小時(shí)內(nèi)， 10min宮縮超過5次），而胎心正常，應(yīng)降低縮宮素速度再觀察宮縮；如果胎心律異常，應(yīng)立即停用縮宮素，左側(cè)臥位或變換**，吸氧；如果孕婦狀況允許，增加靜脈補(bǔ)液；測量血壓，內(nèi)診評(píng)估宮頸擴(kuò)張狀況，除外臍帶脫垂等因素。

    3. 4　縮宮素引產(chǎn)用藥時(shí)限　在引產(chǎn)過程中，縮宮素應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間一直存在爭議，各國指南中并無明確建議。有研究顯示進(jìn)入活躍期后繼續(xù)應(yīng)用縮宮素者活躍期稍短，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且引產(chǎn)至分娩時(shí)間、分娩方式及母兒結(jié)局均沒有明顯差異。Girard等[13]研究顯示進(jìn)入活躍期后繼續(xù)應(yīng)用縮宮素組，活躍期明顯短于停用組，但前者新生兒入院率明顯高于后者，而兩組間剖宮產(chǎn)率和分娩出血率并無明顯差異。在應(yīng)用縮宮素誘發(fā)臨產(chǎn)后，注意調(diào)整縮宮素用量，仍然是以最小濃度獲得最佳宮縮。當(dāng)獲得良好的宮縮和產(chǎn)程進(jìn)展后，在進(jìn)入活躍期后應(yīng)減量或停用縮宮素，追求自然生產(chǎn)過程。