胎盤生長因子(placentalgrowthfactor，PIGF)是血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)家族中的-員。PIGF不僅能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，還具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和激活作用，并且可作為內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的趨化因子來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長。另外PIGF還具有促進(jìn)單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的游走、增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性的作用，PIGF在肺內(nèi)主要由肺上皮細(xì)胞分泌。近年來，有研究表明，PIGF與呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管肺發(fā)育不良、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化、肺癌等有關(guān)?，F(xiàn)對有關(guān)PIGF與呼吸疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、PIGF及其受體生物學(xué)特征

　　PIGF最早于1991年由Maglione等在人的胎盤cDNA文庫中分離純化出來，是-種具有分泌作用的同二聚體糖蛋白。PIGF的53％蛋白質(zhì)氨基酸組成與VEGF的相同，屬于VEGF家族中-員。根據(jù)PIGF編碼基因RNA不同的剪接方式，目前有4種異構(gòu)體：即PIGF1、PIGF2、PIGF3、PIGF4。PIGF1是由I～V、Ⅶ號外顯子編碼的。PIGF2是由I～Ⅶ號外顯子編碼(第Ⅵ外顯子含有63bp)而成，故PIGF2與PIGF1的不同在于前者因第Ⅵ外顯子的存在而具有肝素的結(jié)合活性。PIGF3不但有PIGF1的6個外顯子，還在Ⅳ和V號外顯子之間、插有216bp的編碼序列。PIGF4除含有與PIGF3同樣序列外，還增加了PIGF2所具有的第Ⅵ外顯子，編碼肝素的結(jié)合區(qū)。PIGF1和PIGF3因為缺乏肝素的結(jié)合域外顯子，主要以彌漫的形式存在。PIGF2和PIGF4均有肝素的結(jié)合域，主要以膜結(jié)合的形式存在。研究表明，PIGF在很多組織中表達(dá)，包括心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌中。多種細(xì)胞可以產(chǎn)生PIGF，血管內(nèi)皮細(xì)胞在靜息狀態(tài)下釋放微量的PIGF，但是在激活狀態(tài)下會產(chǎn)生大量的PIGF調(diào)節(jié)VEGF-A依賴的血管形成過程。其他細(xì)胞包括平滑肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞在激活或者應(yīng)激狀態(tài)下也可產(chǎn)生大量PIGF。PIGF表達(dá)的調(diào)節(jié)因子主要包括氧含量和細(xì)胞因子。缺氧對于PIGF的基因表達(dá)具有組織依賴性。缺氧降低PIGF在滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)，但是卻增加了其在培養(yǎng)的纖維原細(xì)胞中的表達(dá)。另外PIGFmRNA在鼠的缺血性心肌細(xì)胞中的表達(dá)增高。PIGF的表達(dá)受細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、IL-6。研究發(fā)現(xiàn)把IL-6加入原代培養(yǎng)的人早孕絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞中，滋養(yǎng)層細(xì)胞PIGF分泌會增加，還發(fā)現(xiàn)PIGF的分泌對IL-6具有時間和濃度依賴性。實驗發(fā)現(xiàn)，原代滋養(yǎng)細(xì)胞和體外合體化的滋養(yǎng)細(xì)胞均可表達(dá)VEGF(包括PIGF)；滋養(yǎng)細(xì)胞在1％的缺氧環(huán)境下培養(yǎng)24h，VEGFmRNA表達(dá)顯著升高，較氧濃度為21％的對照組高8倍，而PIGF則較對照組低73％；可見PIGF在滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧條件下是下調(diào)的。

　　PIGF與其受體fms樣酪氨酸激酶受體-1(VEGFR-1Fh-1)特異性結(jié)合，通過跨膜信號傳導(dǎo)發(fā)揮病理生理學(xué)作用。PIGF的受體由酪氨酸激酶受體(fms．1iketyrosinekinase，fit-1)和neuropilin-1(NP-1)受體組成。與PIGF具有特異性結(jié)合的細(xì)胞表面受體是VEGFR-1，即Fh-1，其以模性和可溶性兩種形式存在。該受體在多種細(xì)胞上有表達(dá)，例如血管內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及單核細(xì)胞。Fms樣酪氨酸激酶受體在胚胎發(fā)育階段對內(nèi)皮細(xì)胞分化、血管形成及維持血管穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。循環(huán)中可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體是Fins樣酪氨酸激酶受體基因的選擇性剪接而形成的，該受體在C端有-個獨特的、含有3個氨基酸的擴(kuò)展區(qū)；與血管內(nèi)皮生長因子、PIGF有高度親和力的結(jié)合。有研究表明可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體有抗血管形成的特性，并能夠?qū)筆IGF、血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)效應(yīng)。缺氧能夠增加滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的可溶性fms樣酪氨酸激酶受體。

二、胎盤生長因子與缺氧的關(guān)系

　　胎盤生長因子為缺氧誘導(dǎo)因子-1的靶基因，近來研究表明，內(nèi)皮素-1，血管內(nèi)皮生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子、和促紅細(xì)胞生成素是缺氧性肺動脈高壓(hypoxicpulmonaryhypertension，HPH)的重要致病因子，在缺氧誘導(dǎo)因子的介導(dǎo)下產(chǎn)生并發(fā)揮著相應(yīng)的作用¨。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1)是在缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物以及人體的-種轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1是目前發(fā)現(xiàn)的唯-特異的在缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子。目前已確定的HIF-1靶基因有近50種，VEGF、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)等，均依賴于HIF-1的轉(zhuǎn)錄激活。HIF-l就是通過誘導(dǎo)其下游缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)，廣泛參與組織細(xì)胞的缺氧反應(yīng)和缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，并在此過程中發(fā)揮核心作用。HIF-1表達(dá)與VEGF、微血管密度(microvessel density，MVD)呈正相關(guān)，胎盤與VEGF有協(xié)同作用，是HIF-l的下游缺氧反應(yīng)基因中的-員，故胎盤生長因子參與了缺氧條件下的反應(yīng)。

三、PIGF與肺組織發(fā)育

　　研究發(fā)現(xiàn)，在初生鼠肺中，PIGF的表達(dá)很高，出生后迅速下降，提示PIGF可能在鼠肺的發(fā)育、成熟過程中起了作用。肺PIGF主要由肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，但PIGF卻可促進(jìn)肺上皮細(xì)胞的凋亡。在體外培養(yǎng)鼠肺上皮細(xì)胞過程中發(fā)現(xiàn)，外源性的PIGF可以抑制肺泡上皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。通過檢測早產(chǎn)新生兒臍帶血中的PIGF表達(dá)水平，可以初步預(yù)測新生兒肺發(fā)育的好壞，PIGF越高，早產(chǎn)新生兒肺功能預(yù)后越差。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)新生兒使用機(jī)械通氣后，肺更容易發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonarydysplasis，BPD)。利用體外培養(yǎng)人氣道上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，類似于機(jī)械通氣時的機(jī)械牽拉可以引起NO依賴的PIGF生成增加，進(jìn)-步造成對肺上皮細(xì)胞的損害，這可以在-定程度上解釋早產(chǎn)兒使用機(jī)械通氣容易發(fā)生BPD的原因。

四、PIGF與肺氣腫及慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）

　　肺氣腫是指終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣道彈性減退，過度膨脹充氣和肺容量增大并伴有氣道壁破壞。而氣道壁破壞主要由內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起。通過對PIGF的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，過度表達(dá)PIGF，將引起肺上皮細(xì)胞的凋亡增加，造成VEGF生成減少，肺泡內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，肺泡隔消失，最終導(dǎo)致小鼠肺氣腫。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠吸入二氧化鈦毫微顆粒后，可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肺氣腫樣改變，在此研究過程中，PIGF也是異常升高的。雖然上述兩種方法造成的肺氣腫都有PIGF的升高，但其具體的機(jī)制不同。前者無炎癥細(xì)胞的參與，可能是由于PIGF導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加所致；后者有炎癥參與，PIGF可能通過PI3K及其他途徑，產(chǎn)生炎癥趨化因子，如單核細(xì)胞趨化因子-1，腫瘤壞死因子，IL-1B，使炎癥細(xì)胞聚集，造成肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、損害肺泡壁，最終壞死因子，IL-1B，使炎癥細(xì)胞聚集，造成肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、損害肺泡壁，最終形成肺氣腫樣改變。Cheng等測定184例COPD患者、212例吸煙者、159例不吸煙者的血清PIGF及VEGF，發(fā)現(xiàn)COPD患者PIGF濃度高于吸煙者及不吸煙者，而血清VEGF濃度在COPD組與對照組是相同的。他們同時測定20例COPD患者及18例對照組肺泡灌洗液的PIGF，發(fā)現(xiàn)COPD患者的PIGF濃度高于對照組，并且與FEV％呈反比，同時TNF和IL-8也是增加的，但COPD患者肺泡灌洗液的VEGF水平低于對照組。對體外培養(yǎng)的支氣管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，前炎癥因子可誘導(dǎo)PIGF及VEGF蛋白表達(dá)，而應(yīng)用PIGF、TNF-和IL-8則降低VEGF表達(dá)，并且誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。以上研究說明PIGF在COPD發(fā)病機(jī)制中起作用，并對VEGF具有抑制作用。

五、PIGF與肺間質(zhì)纖維化

　　異常的血管生成、重構(gòu)可能是肺纖維化的始動因素。1963年Turner等首先發(fā)現(xiàn)在廣泛性肺纖維化的患者肺中存在廣泛的新血管生成以及重構(gòu)，相繼的研究表明肺部廣泛損傷以后肺部促血管生成因子會明顯升高。采用博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化，在纖維化未形成之前促血管生成因子已經(jīng)升高，在早期拮抗促血管生成趨化因子或給予抑制血管生成趨化因子能夠顯著減輕血管新生、重構(gòu)以及肺纖維化，并提示了異常失控的血管生成在肺纖維化形成中發(fā)揮著重要的作用。在百草枯致肺纖維化的動物模型中也發(fā)現(xiàn)肺組織中PIGFmRNA表達(dá)明顯高于對照組。肺纖維化的形成是由肺損傷后修復(fù)功能失調(diào)而引起的。早期表現(xiàn)為肺泡炎，肺內(nèi)大量的炎性細(xì)胞浸潤。在炎性細(xì)胞、血小板等分泌的致纖維化因子的作用下，最終導(dǎo)致肺纖維化的形成。肺部炎癥是肺纖維化的發(fā)生基礎(chǔ)，PIGF能夠促進(jìn)血管生成因子增多，并能促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞培養(yǎng)的實驗中顯示PIGF能使腫瘤壞死因子、IL-1、mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，并能夠提高IL-8、單核細(xì)胞炎性蛋白lB的水平。PIGF能通過Flt-1促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1及細(xì)胞間黏附分子的活化、遷移。在小鼠實驗中用基因轉(zhuǎn)染方法，應(yīng)用可溶性fms樣酪氨酸激酶受體阻斷血管內(nèi)皮生長因子PIGF，可明顯減輕小鼠腹膜纖維變性以及博萊霉素導(dǎo)致肺纖維化的程度，并且明顯減低血漿PIGF水平、病變組織細(xì)胞間黏附分子以及單核細(xì)胞趨化蛋白mRNA的表達(dá)，以上提示PIGF可能參與了肺纖維化的進(jìn)程，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子PIGF，在對抗纖維化治療方面可能有效。

六、PIGF與肺癌

　　鼠腫瘤模型中PIGF-1和PIGF-2的穩(wěn)定表達(dá)可減少腫瘤微血管的密度和分支形成。研究表明，人類胎盤生長因子的過度表達(dá)可對移植到鼠體內(nèi)的人類肺癌、結(jié)腸癌和腦部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，這對抗腫瘤治療有指導(dǎo)意義。色素上皮衍生因子(pigmentepitheliumderivedfactor，PEDF)屬于絲氨酸蛋白酶抑制基因家族，是-種重要的內(nèi)源性血管生成抑制因子．有資料表明PIGF與PEDF在非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)中表達(dá)成副相關(guān)。PIGF在肺部腫瘤中高度表達(dá)已成事實，PIGF是促進(jìn)肺部腫瘤的發(fā)展尚是抑制肺部腫瘤的發(fā)展還有待進(jìn)-步研究。

　　在對NSCLC的系列研究中發(fā)現(xiàn)，抑制其PIGF的生成，可以降低腫瘤細(xì)胞的活力。在肺癌組織中，癌性組織相對于其周圍的正常組織，PIGF的含量明顯增高，且和腫瘤的分期和大小相關(guān)，提示可以把它作為判斷肺癌的預(yù)后因素的指標(biāo)，因此PIGF將有可能作為-個治療靶點。在胚胎干細(xì)胞衍生的腫瘤中，重組體PIGF通過VEGFR-1使腫瘤細(xì)胞生長速度加快。以上的研究大多基于PIGF促進(jìn)腫瘤血管生成上的功能。但也有學(xué)者提出，PIGF可以抑制腫瘤血管生成。PIGF過表達(dá)，形成PIGFVEGF異二聚體，可以減少VEGF二聚體的生成，而VEGFPIGF異二聚體的促血管生成能力是很弱的，大概不到VEGF二聚體的二十分之一，導(dǎo)致腫瘤血管數(shù)量減少，管腔增大，腫瘤生長停滯。關(guān)于PIGF在腫瘤細(xì)胞血管生成方面的作用，尚存在諸多爭議。這種不同的結(jié)果，可能與不同的腫瘤微環(huán)境以及腫瘤發(fā)生、發(fā)展的早晚有關(guān)或者和PIGF的濃度有關(guān)。PIGF是促進(jìn)肺部腫瘤的發(fā)展還是抑制肺部腫瘤的發(fā)展還有待進(jìn)一步研究。