患者診斷為急性髓系白血?。ˋML）的中位年齡為67歲，即大約四分之三以上的患者大于65歲。在日常實(shí)踐中，我們使用65歲作為劃定老年和年輕AML患者的界線。年輕患者的治療得到顯著進(jìn)展，而老年患者的生存率仍然較差，中位生存期只有幾個(gè)月。這種差異與這一疾病的生物學(xué)，與老化相關(guān)的器官和組織侵襲性功能減退有關(guān)。

    在臨床上，老化通常翻譯為虛弱——換言之，對細(xì)胞毒性化療法的耐受性差。三分**以上的老年患者有不良預(yù)后特征，比如不良細(xì)胞遺傳學(xué)和先前存在的骨髓增生異常綜合癥（MDS），因此疾病往往對化療法耐藥。老年患者接受強(qiáng)化療法可達(dá)到總完全緩解率（CR）50%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月，3年的無病生存率為15%.不進(jìn)行化療法治療通常導(dǎo)致生存率低，生活質(zhì)量差。

    瑞典注冊的試驗(yàn)顯示，接受強(qiáng)化化療法的老年AML患者預(yù)后優(yōu)于未接受的老年患者。盡管支持性護(hù)理得到很大改善，但是仍有早期死亡風(fēng)險(xiǎn)（——25%），而且老年患者接受誘導(dǎo)化療法之后有嚴(yán)重?fù)p傷的可能性，這意味著制定治療方案時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

    AML中心在治療方面爭議最多的是哪些老年患者適合強(qiáng)化治療。研究者研發(fā)了評估CR可能性或化療相關(guān)早期死亡的預(yù)測評分，但是還未應(yīng)用于大多數(shù)中心的臨床實(shí)踐。在做出判斷時(shí)，我們需要等待細(xì)胞遺傳學(xué)和突變分析結(jié)果。這一理論的支持來自于一項(xiàng)研究，這項(xiàng)研究將化療法推遲，了解細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果對老年患者預(yù)后無影響之后進(jìn)行化療。不良核型和繼發(fā)性AML的存在預(yù)示CR可能較低：有不良核型的患者CR為40%,預(yù)計(jì)12個(gè)月的生存率為19%,而既有不良核型又有繼發(fā)性AML的患者CR率只有24%.

    另外，對并發(fā)癥，身心障礙和虛弱的基礎(chǔ)臨床評估可以提供重要信息，這些信息包含患者對化療的耐受能力——長期臥床的患者和80歲以上的患者接受化療法之后易發(fā)生早期死亡（中位生存期5周）。通過這種方法，我們通常根據(jù)簡單標(biāo)準(zhǔn)將患者歸為適合接受密集化療法的患者和不適合接受化療法的患者。

    我們認(rèn)為，對于有不良細(xì)胞遺傳學(xué)或分子損傷，先前存在MDS或治療相關(guān)死亡可能性高（比如，體能狀態(tài)3-4,年齡80歲以上或有嚴(yán)重并存病）的老年患者，密集化療法的風(fēng)險(xiǎn)-受益比較差，需要提供另一種治療方案。相比之下，細(xì)胞遺傳學(xué)低危或中危的AML健康患者（或藥物介入之后發(fā)生可逆損傷的患者）應(yīng)當(dāng)考慮誘導(dǎo)化療法。

    我們使用的方案是標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和柔紅霉素聯(lián)合療法（DA60）。添加額外藥物和增加柔紅霉素劑量來增加CR率的嘗試失敗，盡管在誘導(dǎo)化療法中添加吉妥珠單抗奧佐米星導(dǎo)致生存期延長并沒有切實(shí)證據(jù)。很多問題仍然沒有解決，比如優(yōu)化誘導(dǎo)后的療程數(shù)和維持療法的作用。重要數(shù)據(jù)表明，高度選擇的患者可能從合適供體的低強(qiáng)度異體移植中獲益。很明顯，單一化療法不可能改善這一患者的治愈率，因此需要研發(fā)新療法。

    骨髓的疾病負(fù)擔(dān)可能提供決策的實(shí)踐信息。骨髓原始細(xì)胞占20-30%的老年患者的AML可能發(fā)生緩慢進(jìn)展，這些患者的主要癥狀是血細(xì)胞減少?；谝豁?xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，阿扎胞苷組的中位生存期為24.5個(gè)月，常規(guī)治療組為16.0個(gè)月，去甲基化藥物阿扎胞苷的使用已經(jīng)成為治療這一患者群的標(biāo)準(zhǔn)療法。除了這一簡單方案，根據(jù)個(gè)別患者的特征，可能需要對方案進(jìn)行修改。

    在臨床試驗(yàn)之外，骨髓原始細(xì)胞高于30%的老年患者不適合密集化療法，目前這些患者接受支持性療法或小劑量阿糖胞苷治療。在臨床試驗(yàn)中，不適合誘導(dǎo)化療法的患者，小劑量阿糖胞苷導(dǎo)致的生存期優(yōu)于最佳支持性療法。盡管小劑量阿糖胞苷被定為標(biāo)準(zhǔn)療法，但是它不適合治療大多數(shù)患者——中位生存期為4個(gè)月，至少80%的患者在1年內(nèi)死亡，而且不良核型的患者未獲益。

    阿扎胞苷治療MDS相關(guān)AML的一種自然結(jié)果是這一結(jié)果是否可用于治療原始細(xì)胞計(jì)數(shù)高的患者的關(guān)鍵。因此一項(xiàng)III期，多中心，隨機(jī)試驗(yàn)比較了新診斷老年AML患者接受阿扎胞苷或常規(guī)護(hù)理療法（CCRs,包含以下療法其中之一：標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療法，小劑量阿糖胞苷或支持性療法）的療效。

    所有患者的骨髓原始細(xì)胞高于30%,白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于15 × 109/L,核型為中?；蚋呶?。與接受CCRs的患者相比，接受阿扎胞苷的患者中位生存期（主要終點(diǎn)；10.4個(gè)月vs 個(gè)月；p = 0.082）更長，1年的生存率（47 vs 34%;p = 0.001）較高?？偵媛史矫嫒狈y(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能通過隨訪2年之后兩條曲線交叉解釋，可能是因?yàn)槌Ｒ?guī)化療法只能治療少數(shù)患者。

    對隨后AML療法審查之后，阿扎胞苷的獲益顯著（12.1 vs 6.9個(gè)月；p = 0.019）。接受阿扎胞苷和接受CCRs的患者CR率分別為28%和25%.這一重要觀察結(jié)果表明，阿扎胞苷可以使患者的CR獲益。這一研究結(jié)果與接受小劑量療法的老年AML患者總生存期和1年的生存獲益結(jié)果一致。毫無疑問，這項(xiàng)試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)提供并改良了醫(yī)學(xué)思維和實(shí)踐。但是，這項(xiàng)試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)并未對阿扎胞苷治療增生性AML（白細(xì)胞>15 × 109/L）患者的作用做出解釋。由于缺乏分子數(shù)據(jù)，影響治療療效的因素仍存在爭議。

    當(dāng)前的臨床研究集中于探索比先前療法有效的新療法。正在進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)正在研究老年AML患者接受阿扎胞苷和伏立諾他或阿扎胞苷維持療法，對白血病原始細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)調(diào)整，患者是否會獲益。在新療法中，分子靶向療法在逐漸增加。例如，用于AML的研究藥物包括FLT3抑制劑，PLKs抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，HSP90抑制劑，Mdm2抑制劑，抗CD123和抗CD47抗體和新型核苷類似物。

    AML患者就診的臨床醫(yī)生很樂意在當(dāng)前療法中添加阿扎胞苷，用于治療不適合密集化療法的老年患者。癌癥登記結(jié)果表明，多達(dá)70%的老年患者除了接受支持性護(hù)理不接受其它任何療法。很多患者未接受細(xì)胞遺傳學(xué)研究，而且只有少數(shù)老年患者納入臨床試驗(yàn)。因此，除了達(dá)到科學(xué)挑戰(zhàn)，我們應(yīng)當(dāng)集中優(yōu)化利用當(dāng)前有效工具，以保證卓越的臨床護(hù)理。William Osler指出，為明天做的最好準(zhǔn)備就是將今天的工作做到最好。

    編譯自：Toward a Better Management of Older Patients With Acute Myeloid Leukemia. Medscape. 2015.5