作者：唐旭東 張路 劉鋒

    作者單位：中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科 北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院

    同種異體造血干細(xì)胞移植是治愈骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome,MDS）的有效途徑，但死亡率很高。目前新批準(zhǔn)了用于治療MDS的新藥，何時應(yīng)進行同種異體HSCT還待商榷，HSCT前應(yīng)用這些藥物的時機也需要討論。已證明HSCT可以治愈重型再生障礙性貧血（SAA），但新診斷的患者中HLA相合的同胞供者僅占1/4.SAA早期進行無關(guān)供者 HSCT會隨著此技術(shù)不斷成熟而越來越被接受。

    1、MDS的移植：與非HSCT比較

    回顧性分析提示，適合進行HSCT的MDS患者（基于年齡、合并疾病和供者狀態(tài)），HSCT優(yōu)于非 HSCT.但是，存在固有偏倚。而且如生活質(zhì)量等是不能進行回顧分析的。

    Platzbecker等比較了 60-70歲MDS患者進行同種異體HSCT和DNA去甲基化治療的差異。在這一分析中，HSCT的治療優(yōu)勢出現(xiàn)在治療后2年，多因素Cox回歸分析顯示HSCT后1年以上總生存期明顯延長（危險比= 0.3,P=0.007）。有趣的是，移植組的早期生存率并未降低，這否定了以早期高死亡率換取同種異體 HSCT成功的說法。

    比回顧性研究更重要的是非隨機對照研究，但目前僅有一項已經(jīng)完成。Robin等引用了 2013年美國血液學(xué)會（ASH）年會中一項法國的研究結(jié)果。在這項研究中，納入了高危和中危-II的MDS（IPSS）、伴全血細(xì)胞減少和染色體改變的中危-I MDS患者。其他轉(zhuǎn)化的MDS或慢性粒單核細(xì)胞白血?。╟hronicmyelomonocytic leukemia,CMML）也納入了研究。

    在尋找供者的過程中，根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷選擇非 HSCT治療。對于有合適供者伴骨髓原始細(xì)胞≤10%的患者應(yīng)用減低劑量預(yù)處理（RIC）移植；而無合適供者或骨髓原始細(xì)胞≥10 %者不能應(yīng)用以上治療。研究把符合HSCT條件的患者分成有合適供者組（129例）、無合適供者組（34例）。對有合適供者的MDS患者， 70.5 %進行了 HSCT.相比于無合適供者的患者，配型全相合的供者移植后生存期明顯延長（P=0.03），這一優(yōu)勢在隨訪2.5年后更加明顯。

    目前還沒有比較HSCT患者與非HSCT患者治療結(jié)果的臨床研究，而且看起來不太可能進行移植研究的隨機臨床試驗。

    2、HSCT的最佳時間

    因為目前僅有HSCT可以治愈MDS,而且HSCT明顯提高總生存期，所以確定應(yīng)用HSCT的時間非常重要。低危MDS患者在疾病早期生活質(zhì)量很高，沒有輸血壓力或嚴(yán)重感染，可能需要早期進行HSCT,但沒有前瞻性研究證實其有效性。因此，有些研究者利用Markov模型幫助確定MDS患者進行HSCT的最佳時間。Markov模型的數(shù)據(jù)來自前瞻性和回顧性試驗以及大型數(shù)據(jù)庫，從統(tǒng)計學(xué)上模擬假設(shè)的前瞻性研究結(jié)果。

    10年前，第一個確定MDS患者進行HSCT最佳時間的Markov模型著重于強調(diào)移植的骨髓抑制作用。這一分析利用幾個數(shù)據(jù)源，認(rèn)為對于低危和中危-I MDS患者，HSCT應(yīng)盡量延后。但是，對中危-II和高危MDS患者，在確診后盡快進行HSCT者的生存期明顯優(yōu)于延后HSCT的患者。當(dāng)患者年齡在40歲以下時，早期HSCT的優(yōu)勢更明顯。當(dāng)將生活質(zhì)量的因素納入考慮范圍后，以上推薦的治療措施仍適用。

    因為MDS患者多數(shù)為老年人，使清髓HSCT應(yīng)用風(fēng)險大大增加。與清髓HSCT相比，RICHSCT更安全，使患者生存期超過80歲。但是，DNA去甲基化藥物增加了除支持治療外患者的選擇，使RICHSCT的療效評價變得復(fù)雜。

    最近完成的針對500多例60——70歲老年人RICHSCT和非HSCT治療方案的比較發(fā)現(xiàn)，中危-II和高危 MDS患者應(yīng)盡早進行移植，低?；颊邞?yīng)盡可能進行非 HSCT.Alessandrino等最近應(yīng)用連續(xù)時間多狀態(tài) Markov模型，納入>1100例MDS患者，比較了 HSCT 與支持治療的療效差異。推薦在MDS患者由低危向中危-I進展或從低危向中危（IPSS積分系統(tǒng)）轉(zhuǎn)化時進行HSCT是最佳時機。但是，這一分析基于所有患者發(fā)病時都是低危，而且按由低危到高危進展的假設(shè)。

    雖然以上2個分析推薦高危患者進行HSCT, Brand等認(rèn)為這些模型所據(jù)的統(tǒng)計學(xué)假設(shè)不正確，最重要的是，在HSCT前存在不能控制的危險。他們利用自己的多狀態(tài)決策模型觀察規(guī)模更小的隊列研究，共384例，包括HSCT時74例原始細(xì)胞>20%,29例診斷急性髓系白血病（AML）。研究者未說明HSCT的優(yōu)勢，而且發(fā)現(xiàn)移植相關(guān)的死亡率高。

    3、HSCT前治療

    HSCT在MDS治療中的地位已經(jīng)確立，但HSCT前的治療還不確定。很多回顧性分析評價了 HSCT前去甲基化藥物治療和AML誘導(dǎo)化療效果。盡管大多數(shù)分析都提供可比較的基線和疾病特征，但是還沒有指標(biāo)用以判斷一種治療優(yōu)于其他治療。最大的回顧性研究納入163例接受了阿扎胞苷、白血病形式的誘導(dǎo)化療或聯(lián)合以上2種治療后進行HSCT的患者。阿扎胞苷和誘導(dǎo)化療組相比，二者在復(fù)發(fā)率、非復(fù)發(fā)死亡率、無事件生存或總生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（盡管在HSCT前同時應(yīng)用阿扎胞苷和誘導(dǎo)化療的患者預(yù)后更差）。

    來自西雅圖的一項相似但規(guī)模更小的研究提示，HSCT前的治療中，阿扎胞苷略優(yōu)于誘導(dǎo)化療，可能是因為減毒的原因。但是這2項研究并沒有這些患者所來自的潛在進行HSCT人群的任何信息，這一群體中可能有不進行HSCT的患者，因為如果沒有這些信息，評價2種治療就失去了意義。要確定HSCT前何種方案更佳，需要對HSCT前的患者進行隨機化的初始治療。而且，如果更正式，需要有無治療組作為對照，因為誰也不能確定HSCT前到底需不需要任何治療。在回顧性分析中，HSCT前進行阿扎胞苷與無治療相比無任何優(yōu)勢；但是這也同樣存在選擇偏倚。在缺少前瞻性研究的情況下，在可接受的毒性和血細(xì)胞減少的前提下，我們推薦HSCT前進行阿扎胞苷或地西他濱治療。之后每2個化療周期進行1次骨髓穿刺以評價療效。一旦有合適供者，只要患者骨髓原始細(xì)胞計數(shù)<10%,可以進行RICHSCT.

    總之，MDS的同種異體HSCT—直被廣泛認(rèn)為是疾病的治愈方式。隨著人口老齡化和MDS疾病越來越常見，HSCT —直在應(yīng)用，特別是對年老的患者，這在 20年前簡直是不可能的。進行HSCT的時機選擇一直是這一研究領(lǐng)域的熱點和難點。

    4、SAA的移植

    相比于MDS而言，對SAA的同種異體HSCT的認(rèn)識更趨統(tǒng)一。目前認(rèn)為HSCT在SAA診斷后越早進行越好，因為輸血會對HSCT產(chǎn)生不利影響。國際輸血和骨髓移植研究協(xié)會（CIBMTR）（個人組織）在2008年至2011年報告了近200例HLA相合MDS患者的 HSCT,都以鈣梏抗劑作為移植物抗宿主病（GVHD）的基礎(chǔ)預(yù)防措施。這項研究納入病例少，但足以證明這一方案對治療SAA的重要性。

    鑒于免疫抑制治療時間長，復(fù)發(fā)率高，對于有合適同胞供者的初發(fā)SAA,HSCT是最佳選擇。這一結(jié)論很大程度上以既往的證據(jù)為基礎(chǔ)，但近期一篇Cochrane協(xié)作網(wǎng)的綜述提出，與免疫抑制治療相比，匹配相關(guān)供者的同種異體HSCT未有任何優(yōu)勢。盡管預(yù)處理方案有毒副作用，但患者可獲長生存。同基因移植的效果更佳。但是，僅有小于25 %的SAA患者可以找到HLA相合的相關(guān)供者，因此需要選擇其他替代治療。

    總之，當(dāng)患者沒有匹配的HLA相關(guān)供者時選擇免疫抑制治療，對于免疫抑制治療無效的患者可以選擇同種異體HSCT.在這種情況下，同種異體HSCT患者與進一步的免疫抑制治療或支持治療患者相比具有更長的生存期。隨著近10年來HLA配型、支持治療和常規(guī)移植技術(shù)的進步和完善，有學(xué)者提出可以進行年齡較大、有HLA匹配的同胞供者的HSCT.更重要的是，他們就是否需要在SAA早期進行同種異體HSCT 提出觀點?；仡櫺苑治鲋赋觯M管應(yīng)用多變量回歸分析顯示，應(yīng)用HLA匹配相關(guān)供者的HSCT預(yù)示更好的療效，但HLA匹配相關(guān)和無關(guān)供者HSCT具有相同的長生存期。

    為了提高SAA患者HSCT的療效，研究者提出2個方案。第一個方案是預(yù)處理方案中加用氟達拉濱，這樣可以減少環(huán)磷酰胺的用量。第二個方案是尋找T細(xì)胞清除的藥物。在一項納入83例患者的比較環(huán)磷酰胺（200 mg/ kg）+抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-thymocyteglobulin,ATG）與環(huán)磷酰胺（100mg/kg）+氟達拉濱+ATG的隨機研究中，Kim等提出低劑量環(huán)磷酰胺組減少預(yù)處理方案相關(guān)的毒副反應(yīng)，但不降低療效。同時，BMT CTN正在完成一項氟達拉濱和ATG并聯(lián)合環(huán)磷酰胺的研究，試圖確定不降低療效的環(huán)磷酰胺的最小用量（BMT CTN研究0301）。

    早期的結(jié)果提示，在無關(guān)供者移植過程中需要一定劑量的環(huán)磷酰胺，因為3例未應(yīng)用環(huán)磷酰胺患者均出現(xiàn)移植失敗。但是， 150mg/kg的環(huán)磷酰胺劑量與非復(fù)發(fā)的高死亡率相關(guān)。其他研究選擇應(yīng)用抗CD52單抗alemtuzumab替換ATG作為SAA同種異體HSCT的預(yù)處理方案。 Marsh等報道alemtuzumab與環(huán)磷酰胺、氟達拉濱聯(lián)合作為SAA的HSCT預(yù)處理方案，獲得了長生存和低慢性 GVHD 發(fā)病率。

    盡管針對MDS和SAA的非HSCT治療獲得了進展，但在HSCT領(lǐng)域的進展更大，可能歸功于HLA配型、RIC的推廣和HSCT的支持治療的進步。總之，HLA 匹配的相關(guān)和無關(guān)供者HSCT會成為大多數(shù)高危MDS 和初發(fā)SAA的治療選擇。