目前，瑞士日內(nèi)瓦大學（UNIGE）一個研究小組參與了一項基于Nivelon-Nivelon-Mabille綜合征患兒的全面的遺傳學研究，Nivelon-Nivelon-Mabille綜合征是一種復雜的疾病，主要特征為性發(fā)育障礙。由遺傳醫(yī)學系Serge Nef教授帶領(lǐng)的科學家小組，對患兒及其父母進行外顯子組測序和基因分析之后，不僅發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的基因，還發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)生產(chǎn)機制，這個機制如果發(fā)生故障，就會導致這種綜合征。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年5月1日的《PLOS Genetics》雜志，這些結(jié)果為基因測試進而改善此類疾病患者的治療，鋪平了道路。

    在人類和哺乳動物中，性發(fā)育是一個漫長的過程。在大多數(shù)情況下，遺傳性別（XX或XY染色體）可引起對應(yīng)性腺（卵巢或睪丸）的發(fā)育，反過來這些性腺又分泌使胎兒男性化或女性化的激素。但是在性腺發(fā)育期間，可能會發(fā)生各種意外事故，從而產(chǎn)生許多不同的改變與性別不明。性腺發(fā)育障礙表現(xiàn)出多樣化的性別不明，由性腺發(fā)育缺陷或睪丸分化失敗所引起。

    男孩還是女孩：不那么直接

    性別不明是相對常見的先天性疾病。在許多情況下，盡管我們已經(jīng)對參與性腺分化的遺傳因素有所了解，但是誘發(fā)性突變?nèi)匀皇俏粗?。因此，對它們進行識別，對于進行遺傳學檢測及找到多年尋找的原因至關(guān)重要，研究人員一直都在從各種性發(fā)育障礙患者基因組中，收集盡可能多的數(shù)據(jù)。

    一個特定的基因突變

    在這種背景下，UNIGE的遺傳學家有機會集中研究一名兒童的案例，這個女孩患有46,XY完全特納氏綜合征，是一種先天性染色體異常所致的疾病，睪丸發(fā)育不全和軟骨發(fā)育不良，這種疾病會破壞骨骼的生長，改變其結(jié)構(gòu)和性狀。在這個孩子中，研究人員確定了在性腺形成過程中起作用的細胞組分，進而確定了所涉及到的遺傳學機制。

    利用患者的DNA測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了HHAT基因中的一個突變，該基因是胎兒發(fā)育期間人體器官中大量表達的一個基因，包括性別發(fā)育過程中的睪丸和卵巢。HHAT的功能是編碼一種酶，這種酶是Hedgehog信號分子家族的正常運作所必不可少的，Hedgehog信號分子家族在胚胎發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用。Hedgehog功能特性降低，會導致患者所經(jīng)受的失調(diào)癥，不僅影響性別發(fā)育，還會影響生長和骨骼發(fā)育。

    假設(shè)在體內(nèi)得以驗證

    為了證實他們的發(fā)現(xiàn)，遺傳學家們?nèi)缓筮M行了體外試驗表明，突變會干擾HHAT基因的一個特定活性。他們還發(fā)現(xiàn)，攜帶無功能HHAT基因的突變小鼠，表現(xiàn)出睪丸發(fā)育不全和其他的骨骼、神經(jīng)元和生長發(fā)育問題，這與在年輕患者中發(fā)現(xiàn)的癥狀非常相似。在發(fā)育的睪丸中，HHAT基因在睪丸素本身形成及胎兒睪丸間質(zhì)細胞分化過程中起了重要的作用；后者可產(chǎn)生雄激素，而雄激素則有助于胎兒的男性化，并且后者在突變小鼠睪丸中是沒有的?？偟膩碚f，這些結(jié)果進一步揭示了Hedgehog蛋白的作用機制，為這些蛋白在人睪丸器官形成和胚胎發(fā)育中所起的重要作用，提供了第一個臨床證據(jù)。

    Serge Nef強調(diào)說：“利用這名患者的案例作為一個起點，我們能夠追蹤到這種性別障礙及其他發(fā)育障礙的遺傳過程，直至找出原因。識別這些厲害攸關(guān)的基因和機制，可使我們能夠精確地找到準確的診斷方法，發(fā)展基因檢測，并為這種疾病患者提供更好的治療方法。”如果我們暫時不能治愈性別發(fā)育障礙患者，那么在孩子生命早期做出診斷，也可使我們能夠預測他們在生命后期將如何發(fā)展，并提出相應(yīng)的治療策略。