核酸適配體是一類能夠特異性地和靶物質(zhì)結(jié)合的寡核苷酸序列. 它可作用于蛋白質(zhì)、金屬離子、小分子化合物、細(xì)胞膜表面受體等靶標(biāo). 其結(jié)合能力可與抗體相當(dāng)甚至更強(qiáng), 同時(shí)具有低免疫原性、 穩(wěn)定性好等特點(diǎn), 并可結(jié)合各種藥物及載體構(gòu)建多元復(fù)合靶向給藥系統(tǒng)用于腫瘤靶向治療, 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。

    來(lái)自中南大學(xué)藥學(xué)院藥劑系的研究人員近期介紹了核酸適配體結(jié)合化療藥物, 或以聚合物、無(wú)機(jī)納米粒子(碳納米管、氧化石墨烯、金納米粒、介孔二氧化硅、量子點(diǎn)和磁性納米粒)、樹(shù)枝狀分子、脂質(zhì)體、膠束等納米粒子為載體的藥物傳遞系統(tǒng)用于腫瘤靶向治療的最新研究進(jìn)展。

    近年來(lái), 核酸適配體受到科學(xué)家的廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的針對(duì)生命活動(dòng)中重要分子的適配體被篩選出來(lái), 各種基于核酸適配體的分析方法和技術(shù)也有報(bào)道, 核酸適配體在生物醫(yī)學(xué)、疾病診療領(lǐng)域已顯示出廣闊的應(yīng)用前景. 第一個(gè)核酸適配體藥物哌加他尼鈉(Macugen)也已于 2004 年被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性. 然而, 核酸適配體的實(shí)際應(yīng)用還處在起步階段, 正面臨著更大的發(fā)展。

    文章指出，靶向配體在抗腫瘤藥物靶向傳遞方面有很大的應(yīng)用潛能. 其對(duì)靶分子結(jié)合的選擇性可賦予抗癌藥物靶向特異性, 同時(shí)增加藥物在病變組織內(nèi)的富集. 目前研究比較多的配體包括抗體、多肽、小分子等. 抗體通常對(duì)靶點(diǎn)具有高親和力, 但免疫原性高. 多肽分子量小且易于合成, 但多肽在體循環(huán)中易于酶解, 不適合在體內(nèi)應(yīng)用.

    小分子化合物, 如葉酸(folic acid, FA), 分子量小, 穩(wěn)定性好, 但對(duì)腫瘤靶向性不高, 因?yàn)槟I近端小管和腦血管脈絡(luò)叢同樣有高表達(dá)的葉酸受體. 和這些配體相比, 核酸適配體可體外合成且易于修飾, 同時(shí)因其帶負(fù)電荷, 在體循環(huán)中很少參加非特異性相互作用. 它們對(duì)靶物質(zhì)可高親和力并特異性地結(jié)合, 使其具有高的穿透性. DNA核酸適配體可以在合適的條件下維持穩(wěn)定且不被降解。而 RNA核酸適配體, 易被體內(nèi)的核酸酶降解, 但經(jīng)化學(xué)修飾后, 可以延長(zhǎng)其在體內(nèi)的半衰期。

    抗腫瘤藥物一般都是在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用, 提高藥物攝取量是其有效性的關(guān)鍵. 納米粒子能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞, 如果將核酸適配體連接到納米粒子表面, 藥物靶向腫瘤細(xì)胞后, 可介導(dǎo)內(nèi)吞發(fā)生, 有利于提高藥物攝取量, 這種給藥方式成為目前研究的熱點(diǎn). 由于核酸適配體連接藥物或載體種類的不同, 其結(jié)合方式也多種多樣, 以達(dá)到不同的作用效果, 滿足不同的需求.

    隨著核酸適配體在腫瘤靶向治療中的不斷研究, 基于細(xì)胞的 SELEX 技術(shù)是以后的主要發(fā)展方向, 簡(jiǎn)單的適配體和藥物或 siRNA 結(jié)合策略應(yīng)是首選, 但納米粒子結(jié)合能提高其腫瘤細(xì)胞攝取量. 采用組合療法將 siRNA 和嵌有化療藥物的核酸適配體共遞送是一種可增加藥效的策略, 達(dá)到協(xié)同或相加的目的. 不同靶向的核酸適配體同時(shí)運(yùn)用, 構(gòu)建雙靶向或多靶向的遞藥系統(tǒng), 能提高抗腫瘤效果. 將核酸適配體形成聚合物或多個(gè)核酸適配體構(gòu)建成納米器件再嵌入化療藥物, 是比較新的遞藥思路.

    根據(jù)腫瘤的類型、藥物的性質(zhì)可以選擇合適的劑型. 如何對(duì)核酸適配體進(jìn)行修飾以增加其穩(wěn)定性, 如何篩選具有更高親和力和新型廣譜腫瘤靶向性的核酸適配體, 如何提高核酸適配體和藥物載體的跨膜性能, 探討核酸適配體的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及生物學(xué)效應(yīng), 研究其動(dòng)物體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)穩(wěn)定性、腫瘤靶向性等將是今后適配體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn).

    目前大多數(shù)研究還處于基礎(chǔ)研究階段, 要把核酸適配體變成藥物用于臨床還需要進(jìn)一步確定其有效性和安全性. 核酸適配體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)雖然不夠完善, 但隨著研究的更加深入和技術(shù)的不斷完善, 核酸適配體將會(huì)在疾病的治療中發(fā)揮重要的作用且具有廣闊的發(fā)展空間. 有機(jī)結(jié)合醫(yī)學(xué)、 藥學(xué)、 生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)和納米科學(xué)等領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù), 系統(tǒng)地開(kāi)展研究, 將會(huì)推動(dòng)核酸適配體走向?qū)嶋H應(yīng)用, 從而發(fā)展腫瘤靶向治療的新技術(shù)和新藥物。