在抗血小板藥物方面，由于新型口服抗凝藥（NOCA）尚無特異性拮抗劑，因此臨床醫(yī)生在用藥上始終存在著后顧之憂。近日有充分證據(jù)顯示兩種NOCA拮抗劑不但可以快速逆轉(zhuǎn)NOCA抗凝效應(yīng)，而且不會增加血栓栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，展現(xiàn)了良好發(fā)展前景。

    其中一種拮抗劑Andexanet（Portola制藥研發(fā)）為無生物活性的Xa因子類似物，可逆轉(zhuǎn)Xa因子抑制劑（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一種拮抗劑Fab為抗體片段（勃林格殷格翰研發(fā)），可特異性的拮抗達(dá)比加群。Andexanet和Fab的相關(guān)研究結(jié)果已分別在第55屆美國血液學(xué)會（ASH）年會和2013年美國心臟協(xié)會（AHA）科學(xué)年會上公布。

    瑞典Uppsala大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Lars Wallentin博士指出，對于嚴(yán)重出血的患者，任何新型抗凝藥的拮抗劑都無能為力。他表示，目前用于出血性疾病治療的血液制品包括新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血酶原復(fù)合物和活化VII a因子，但關(guān)于其臨床應(yīng)用以及使用不當(dāng)時(shí)是否增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)資料卻少之又少。

    相比之下，特異性的抗凝藥拮抗劑具備很多優(yōu)勢，通常被認(rèn)為是逆轉(zhuǎn)出血的最佳選擇，如果患者符合相關(guān)適應(yīng)癥，那么用藥后能夠顯著獲益。

    NOCA出血風(fēng)險(xiǎn)下降

    Wallentin博士指出新型抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)要低于華法林。事實(shí)上即使沒有特異性的拮抗劑，也無需太過擔(dān)心新型抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)，但拮抗劑在實(shí)際臨床工作中還是有著用武之地的，比如需要緊急行外科手術(shù)治療的患者。

    Wallentin博士對于上述拮抗劑的臨床應(yīng)用持支持態(tài)度，但他表示該類藥物的使用頻率不會太高。“我想這些NOCA拮抗劑大部分時(shí)候會被束之高閣，直到發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)才被取下用于臨床，其實(shí)它更多的是為臨床醫(yī)生使用抗凝藥提供一種心理保障；就好比在你乘機(jī)時(shí)，如果你知道機(jī)上備有降落傘，那么無疑是吃了顆定心丸。”

    Andexanet

    相關(guān)研究數(shù)據(jù)來自健康志愿者參與的臨床試驗(yàn)前期階段，Wallentin博士指出下一步臨床試驗(yàn)應(yīng)納入一定數(shù)量的出血患者，他認(rèn)為對出血患者開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)可能有些不切合實(shí)際。相較于安慰劑對照試驗(yàn)，非盲法試驗(yàn)的可行性更大。上述試驗(yàn)方案的可行性正在等待相關(guān)機(jī)構(gòu)的評估，我認(rèn)為上述藥物將在2年之內(nèi)獲批上市，如果美國食品和藥物管理局（FDA）對于來自健康志愿者的數(shù)據(jù)表示認(rèn)同，那么甚至有望提前問世。

    Portola制藥公司的John Curnutte博士在接受《Medscape Medical News》的采訪中稱，Andexanet拮抗效應(yīng)可使利伐沙班的抗凝作用呈現(xiàn)劑量依賴性遞減，這種效應(yīng)幾乎是立竿見影，此前關(guān)于阿哌沙班的研究中也有得出類似結(jié)論。

    這種拮抗效應(yīng)可以通過量化評估來預(yù)測，1分子Andexanet可結(jié)合1分子利伐沙班，因此我們可以根據(jù)利伐沙班的給藥劑量來計(jì)算達(dá)到預(yù)期拮抗效應(yīng)時(shí)所需的Andexanet劑量。試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)Andexanet劑量達(dá)到720mg時(shí)，6名受試者中有4人的拮抗效應(yīng)達(dá)到了90%,并且這種效應(yīng)隨給藥劑量的增加可持續(xù)延長。

    劑量依賴效應(yīng)

    Curnutte博士解釋稱，Andexanet除了蛋白水解位點(diǎn)失活之外，其余基因結(jié)構(gòu)與Xa因子高度類似，也正是因?yàn)檫@個(gè)結(jié)構(gòu)差異使它無法裂解凝血酶，從而降低了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

    現(xiàn)在受試者的人數(shù)已超過80人，尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。試驗(yàn)的順利進(jìn)展使我們在阿哌沙班的基礎(chǔ)上將利伐沙班也納入研究之中，就目前的試驗(yàn)結(jié)果來看，拮抗劑并不僅僅對一種Xa因子抑制劑具有拮抗作用，它可以用來拮抗所有Xa因子抑制劑的抗凝效應(yīng)。

    此次試驗(yàn)以之前阿哌沙班的相關(guān)研究作為參考，對健康志愿者先連續(xù)給予6天的利伐沙班（20mg,每日1次，為房顫推薦劑量），當(dāng)血藥濃度達(dá)最高時(shí)（末次給藥后3小時(shí)）給予Andexanet.根據(jù)四種不同的劑量方案給予受試者Andexanet或安慰劑（兩者比例約為6:3,每種給藥方案包括9名患者）。Andexanet給藥方案包括緩慢彈丸式推注（30 mg/分鐘）210、420、600mg或彈丸式推注720mg后立即靜脈輸注240mg（4 mg/分鐘，于1小時(shí)內(nèi)完成）。記錄藥效動力學(xué)、藥物安全性（48天內(nèi)）以及藥代動力學(xué)方面的相關(guān)數(shù)據(jù)（10天內(nèi)）。

    結(jié)果顯示，受試者注射Andexanet之后，在抗Xa因子活性方面立即呈現(xiàn)劑量依賴性遞減，但在給藥后2小時(shí)藥效幾乎降至安慰劑水平。同時(shí)，血漿游離利伐沙班的濃度也呈現(xiàn)劑量依賴性遞減。

                表  Andexanet臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果

    此外，利伐沙班對凝血酶生成以及凝血酶原時(shí)間（PT）、活化凝血時(shí)間（ACT）延長的抑制作用可在使用andexanet后得以快速逆轉(zhuǎn)，其過程依然表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。

    無血栓形成的不良事件發(fā)生

    即使將Andexanet的劑量增加到420mg,也不會引起凝血酶原片段F1+2、凝血酶、抗凝血酶或D-二聚體等水平的升高（上述指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)），當(dāng)劑量增至600mg或720mg并且同時(shí)輸注血液制品時(shí)才可能引起小幅度的升高。

    受試者對Andexanet的耐受良好，整個(gè)試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)血栓形成、嚴(yán)重不良事件（SAE）或極重度不良事件的發(fā)生。有超過10%的受試者出現(xiàn)了輕至中度不良事件，研究者分析認(rèn)為主要是注射相關(guān)不良反應(yīng)和**性眩暈。

    Curnutte博士解釋稱在720mg的初始劑量之后以4 mg/分鐘的速度靜脈給藥這一方案主要參考此前阿哌沙班的相關(guān)研究。在阿哌沙班的相關(guān)研究中，采取上述靜脈給藥速度可使彈丸式給藥的拮抗效應(yīng)得以持續(xù)維持，盡管利伐沙班在靜脈輸注時(shí)的總劑量有所降低，但可通過提高給藥速度進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。他認(rèn)為在彈丸式推注劑量方面也與阿哌沙班的相關(guān)研究存在差異。

    同阿哌沙班相比，Andexanet的劑量需要增加一倍才能拮抗利伐沙班的抗凝作用。400mg的Andexanet即可拮抗阿哌沙班90%的抗凝作用，但對于利伐沙班，Andexanet的劑量增至720mg時(shí)才能達(dá)到類似的拮抗效應(yīng)。

    Curnette博士解釋稱如果僅僅給予負(fù)荷劑量的Andexanet,在給藥1小時(shí)后其拮抗效應(yīng)便開始減弱，相較于阿哌沙班，這種現(xiàn)象在利伐沙班中更為顯著。

    拮抗效應(yīng)的維持時(shí)間依出血情況而定，對于即將接受外科手術(shù)治療的患者，可能需要首先給予負(fù)荷劑量的Andexanet,然后根據(jù)手術(shù)時(shí)間的長短制定接下來的給藥方案。對于胃出血的患者，則應(yīng)首先彈丸式推注給藥，如果需要維持治療再繼續(xù)追加劑量。Curnette博士繼續(xù)補(bǔ)充道，單一彈丸式給藥看似是為凝血系統(tǒng)提供了充足時(shí)間使其功能得以恢復(fù)從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)，并且該給藥方案也適用于大多數(shù)患者，但在一些嚴(yán)重出血的病例中，還是建議繼續(xù)維持治療，這并不會增加血栓形成或其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

    加快藥物審批之路

    Curnette博士稱在同F(xiàn)DA溝通之后，Portola制藥公司計(jì)劃開展針對健康志愿者的1期和2期，甚至是3期臨床試驗(yàn)?？紤]到臨床上出血患者的人數(shù)與日俱增，因此FDA決定為Andexanet的審批特別開放“綠色通道”.盡管相關(guān)機(jī)構(gòu)希望在該藥的臨床試驗(yàn)中納入一定數(shù)量的出血患者，但已不將其作為必需數(shù)據(jù)。關(guān)于后期試驗(yàn)部分，研究者正在同F(xiàn)DA商議，預(yù)計(jì)在2014年開展開展3期臨床試驗(yàn)從而爭取在2015年獲批上市。

    Fab

    在11月召開的AHA會議上公布的達(dá)比加群抗體Fab的相關(guān)數(shù)據(jù)主要來自一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的前期階段，這是首個(gè)關(guān)于等分子劑量Fab拮抗達(dá)比加群抗凝作用的人體試驗(yàn)。

    勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采訪中稱，F(xiàn)ab對于達(dá)比加群具有極強(qiáng)的親和性，但由于Fab缺乏Fc受體因此不會激活免疫系統(tǒng)，它的優(yōu)勢還包括無毒性脫靶效應(yīng)，并不增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，半衰期短于完整的單克隆抗體（數(shù)小時(shí)VS數(shù)天），從而能使抗凝系統(tǒng)功能盡快恢復(fù)。靜脈給藥即可快速起效。

    試驗(yàn)共納入145名健康志愿者，均為男性。第一階段，受試者接受Fab單一靜脈給藥，劑量從8g起遞增，第二階段，在給予達(dá)比加群（劑量為220mg,一天2次，連續(xù)4天）之后靜脈注射Fab（劑量包括1、2和4 g,注射在5分鐘內(nèi)完成）?？紤]到健康志愿者腎功情況良好，因此為了達(dá)到相同的高血藥濃度，房顫患者達(dá)比加群的給藥劑量也相應(yīng)增加。接受Fab和安慰劑的受試者分別有9例和3例，在試驗(yàn)期間每人接受3次血藥濃度的檢測。

    結(jié)果顯示，所有試驗(yàn)劑量的Fab均較為安全且耐受性良好，游離達(dá)比加群的藥代動力學(xué)檢測提示，F(xiàn)ab在注射之后迅速和達(dá)比加群結(jié)合并拮抗其抗凝效應(yīng)。Fab注射后5分鐘左右，達(dá)比加群所致的凝血時(shí)間延長即可降至基線水平，所有凝血試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)均與之一致。隨Fab給藥劑量的增加，表現(xiàn)為劑量依賴性拮抗作用。

    注射1g Fab后，完全拮抗效應(yīng)可持續(xù)30分鐘；注射2g Fab后，9名受試者中有7人的完全拮抗效應(yīng)能夠持續(xù)維持；當(dāng)Fab劑量達(dá)到4g時(shí)，所有患者的完全拮抗效應(yīng)均可持續(xù)維持。上述受試者的凝血酶原時(shí)間這一敏感性最高的凝血指標(biāo)可從基線水平14倍以上降至不到2倍。

    Glund稱Fab的半衰期為14至17個(gè)小時(shí)，凝血相關(guān)指標(biāo)可在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至基線水平。增加藥物劑量之后，無需繼續(xù)給藥，僅單藥注射5分鐘即可達(dá)到完全拮抗；分別在Fab注射的初始階段和注射結(jié)束后的15分鐘時(shí)檢測內(nèi)源性凝血酶活力以評估其促凝效應(yīng)，結(jié)果顯示該指標(biāo)無明顯變化，這提示Fab無促凝效應(yīng)。安全性方面的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，無藥物相關(guān)的不良事件以及免疫反應(yīng)的發(fā)生。