今年是腫瘤研究史上具有轉折意味的一年，歷經(jīng)多年辛勤的研究工作，盡管未來的前景如何目前還不是非常明朗，但是免疫抗癌療法終于有了突破。
 

    尋找并摧毀腫瘤細胞。免疫抗癌療法并不是找到并摧毀腫瘤細胞本身，而是激活人體的免疫系統(tǒng)，讓免疫保護機制去消滅腫瘤細胞。圖中粉紅色的抗體會封閉T細胞（灰色所示）表面的受體（紫色所示），通過一系列的反應讓T細胞攻擊、并消滅棕色的腫瘤細胞。

    當下我們身處其中的歷史軌跡是無法追尋的。所以《科學》雜志每年一度的年度科技進展總是會引起很多爭議，甚至引發(fā)某些人的憤怒。免疫抗癌療法是一種旨在激活人體免疫系統(tǒng)，希望依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織的一種療法，當我們現(xiàn)在大張旗鼓地宣傳免疫抗癌療法的時候，其實也存在一定的風險，因為這種療法的最終作用有多大現(xiàn)在誰都不知道。當《科學》雜志現(xiàn)在就把這種只涉及少部分癌癥患者，而且也只能為這個群體中的少部分人提供幫助的新技術評為年度科技進展，會不會有不負責任之嫌呢？他們評出的年度科技進展的真正意義又是什么呢？

    最終《科學》雜志還是認為，免疫抗癌療法應該入選。因為今年開展的臨床試驗已經(jīng)證實了這種療法的功效，也打消了大家的疑慮和猜測。坊間流傳著有關免疫抗癌療法的各種故事，比如有一位患有肺癌的婦女，腫塊都已經(jīng)有葡萄柚那么大了，但她已經(jīng)健康地活了13年；另外一位6歲的小朋友不幸患上了白血病，差一點就沒命了，現(xiàn)在他已經(jīng)上小學3年級了，而且病情也在逐步緩解；還有一位腎癌轉移患者，他在停止治療之后病情還在一步步的好轉。

    當這些逸聞與科研數(shù)據(jù)結合之后，大家的疑慮也漸漸消散了。免疫療法已經(jīng)逐漸成為了一種截然不同的、全新的抗癌手段，與以往的各種抗癌療法不同，該方法針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。腫瘤學家這個非常“現(xiàn)實”的群體認為，新的局面已經(jīng)打開，開弓沒有回頭箭了。

    在轉化醫(yī)學開展得如火如荼的當下，我們也可以從免疫學療法的成功案例中學習不少有用的經(jīng)驗——那就是甘于寂寞、持之以恒地開展基礎研究，只有打下了堅實的基礎才能夠擁有美好的未來。免疫抗癌療法開始于腫瘤免疫學家James Allison,他現(xiàn)在在美國德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）工作。早在上世紀80年代末，法國的科研人員就在T細胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質受體，他們將其稱作細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），簡稱CTLA-4,當時他們完全沒有想到這和腫瘤有什么關系。可Allison發(fā)現(xiàn)，CTLA-4分子起到了一個T細胞“剎車”的作用，能夠起到防止免疫反應過度的作用。于是Allison猜測，如果讓這個剎車失靈，是不是就可以讓免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞發(fā)動瘋狂的襲擊呢？

    不過這還只是一個假設，沒有經(jīng)過試驗的驗證。Allison等人經(jīng)過思考之后定下了一個研究方向，他們認為腫瘤患者免疫系統(tǒng)被抑制才是問題的關鍵，于是決定以免疫系統(tǒng)被抑制為突破口，找到一條抗癌的新途徑。

    這一下就過去了好多年。CTLA-4分子是在1987年被發(fā)現(xiàn)的，直到1996年，Allison等人才在《科學》雜志上發(fā)表了一篇文章。他們用小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，針對CTLA-4分子的抗體能夠起到抗癌作用，能夠使小鼠體內(nèi)的腫瘤消失。不過制藥公司們并沒有接納免疫抗癌療法，他們一方面是被過去的失敗經(jīng)驗給嚇住了，另外一方面則是對這種不以腫瘤本身作為靶標的新策略感到?jīng)]底氣。于是這項抗CTLA-4技術就幸運地砸到了一家小型生物技術公司的頭上，他就是美國新澤西州的Medarex公司。1999年，Medarex公司獲得授權生產(chǎn)抗CTLA-4抗體，免疫抗癌療法終于邁出了第一步，從生物學研究走進了制藥公司。

    可是在接下來的11年里，免疫抗癌療法并沒有給我們帶來驚喜。到了2010年，當初花了20多億美元收購了Medarex公司的百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）宣布，他們的隨機臨床試驗證實，患有轉移性黑素瘤的患者在使用了抗CTLA-4抗體之后平均生存期可以延長至10個月，而對照組才6個月。這是有史以來第一次發(fā)現(xiàn)，能夠延長晚期黑色素瘤患者生存期的隨機臨床試驗結果。在這次實驗中，有接近1/4的患者至少存活了2年以上。

    另外一種抗體的效果更好，而且副作用也更小。在20世紀90年代初，日本的一位生物學家發(fā)現(xiàn)瀕死的T細胞會表達一種分子，他們將之稱作程序死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）。后來這名科學家發(fā)現(xiàn)，PD-1也是一種T細胞“剎車”.當時這名科學家并沒有想到PD-1與腫瘤有什么關系，可是另外有人卻想到了。其中之一就是美國約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的腫瘤學家Drew Pardoll,他與Medarex公司當時的負責人在美國巴爾的摩的一家咖啡館里坐了下來，Pardoll建議Medarex公司應該試試抗PD-1抗體。

    于2006年開始了第一次臨床試驗，這次試驗一共招募了39名志愿者，這些志愿者分別患有5種不同類型的癌癥。到了2008年，醫(yī)生們被結果震驚了，他們發(fā)現(xiàn)有5名志愿者（這5人患上的全都是難治的腫瘤）體內(nèi)的腫塊縮小了。而且生存下來的那些人的狀況好得遠遠超出了大家的預計。

    雖然結果不錯，可是科學家們還是不知道免疫抗癌療法的具體作用機制。其它抗癌療法，不論作用如何，我們在用藥之后馬上就能夠觀察到結果?？墒菗?jù)臨床醫(yī)生們反應，用了免疫抗癌療法之后，有一些腫瘤可能會繼續(xù)生長，直到幾個月之后才開始萎縮；還有一些患者在停藥（抗體）之后腫塊會繼續(xù)縮小，這說明他們體內(nèi)的免疫系統(tǒng)已經(jīng)被徹底改變了。有一些患者，尤其是使用了抗CTLA-4抗體的患者會出現(xiàn)很嚴重的副作用，比如結腸炎或者腦垂體炎癥等。不過這些問題都是一款新藥難免會出現(xiàn)的問題，醫(yī)生們也都可以理解。還需要進一步學習和認識。

    另外一個免疫治療方法也值得我們?nèi)ド罹?。美?*癌癥研究所的Steven Rosenberg多年來也一直都在從事免疫抗癌治療相關的研究工作，他收集了遷移到腫瘤組織內(nèi)的T細胞，并且在實驗室里對這些T細胞進行了人工培養(yǎng)和擴增，然后再將細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，用這種方法也治好了一些人。但是這種方法只適用于醫(yī)生們可以深入到腫瘤組織內(nèi)部，獲得T細胞的這類患者，所以存在一定的局限性。

    到了2010年，Rosenberg發(fā)表了一篇論文，介紹了非常鼓舞人心的實驗結果，這種方法被稱作是嵌合抗原受體療法，這是一種個體化療法，醫(yī)生們對腫瘤患者體內(nèi)的T細胞進行人工改造，使這些T細胞能夠特異性識別腫瘤細胞，進而發(fā)揮抗癌作用。美國賓夕法尼亞大學的Carl June帶領他的課題組進行了CAR療法研究，結果非常好，白血病患者經(jīng)過CAR治療之后體內(nèi)的癌細胞都消失了。本月在美國新奧爾良市召開了一個會議，June他們團隊以及來自美國紐約紀念Sloan-Kettering癌癥中心的科學家們在會上匯報了他們的T細胞抗癌療法研究成果，他們一共選擇了75名白血病患者（包括成人和兒童患者）進行試驗，其中有45人經(jīng)過T細胞抗癌療法的治療之后獲得了病情完全緩解的療效，其中有一些人后來又復發(fā)了。現(xiàn)在有很多機構都在開展CAR療法臨床試驗，科研人員們希望CAR療法能夠像抗體一樣攻克一部分癌癥。

    經(jīng)過人工改造的T細胞療法尚處于試驗階段，不過抗體類療法已經(jīng)逐漸變成了主流的抗癌手段。至少已經(jīng)有5家大型制藥公司慢慢打消了最初的顧慮，開始開發(fā)抗PD-1抗體一類的抗體類抗癌藥物。比如在2011年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局就為美國百時美施貴寶公司的抗CTLA-4抗體類藥物ipilimumab頒發(fā)了上市許可，準許用ipilimumab治療轉移性黑色素瘤。不過這種藥物非常昂貴，一個療程大約需要12萬美元的治療費。2012年，美國約翰霍普金斯大學的Suzanne Topalian以及美國耶魯大學的Mario Sznol等人又發(fā)表了一篇文章，介紹了他們對將近300名志愿者進行了抗PD-1治療的實驗成果，并且于今年早些時候更新了最新的實驗進展。在患有黑色素瘤的患者中大約有31%的患者體內(nèi)的腫瘤組織縮小了一大半；在患有腎癌的患者中大約有29%的患者體內(nèi)的腫瘤組織縮小了一大半；在患有肺癌的患者中也大約有17%的患者體內(nèi)的腫瘤組織縮小了一大半。

    今年還取得了更多的進展。比如美國百時美施貴寶公司就在今年秋季報告，有1800名黑色素瘤患者使用了他們的ipilimumab,其中有22%的人存活期已經(jīng)超過了3年。在今年的6月，科研人員們還報告稱將ipilimumab與抗PD-1抗體聯(lián)用治療黑色素瘤患者，大約有1/3的患者能夠達到快速并徹底地縮小腫瘤組織的效果。不過盡管醫(yī)生們對阻斷PD-1信號通路的藥物都非常有信心，但是到目前為止還沒有報道稱這類藥物能夠延長患者的生存期。

    對于晚期癌癥患者，醫(yī)生們已經(jīng)習慣了束手無策的感覺，不過前面介紹的這幾種新型的抗癌療法和藥物也許會給醫(yī)生們帶來一絲希望，而在幾年前，他們連想都不敢想。這些新型療法對于轉移癌患者的幫助也許會更大。目前的免疫抗癌療法并不能適用于每一個癌癥患者，科研人員們也不清楚這是為什么。他們還在努力發(fā)現(xiàn)更多的生物標志物，希望能夠從中找到答案，也在不斷地嘗試，想找出療效更好的治療手段?？墒撬坪趺庖呖拱┋煼▽δ骋恍┌┌Y就是無能為力。

    腫瘤學已經(jīng)被證明是一個不斷發(fā)展、演變的學科，在這個學科里有一點已經(jīng)非常肯定，那就是關上一扇門的同時一定會打開另一扇窗。每個人都想知道結果是什么。